Dosing accuracy of artesunate and amodiaquine as treatment for falciparum malaria in Casamance, Senegal

Authors


Corresponding Author Piero Olliaro, WHO/TDR, World Health Organization, 20 avenue Appia, 1211 Genève 27, Switzerland. Tel.: +41 22 7913734; Fax: +41 22 7914774; E-mail: olliarop@who.int

Summary

Objectives  Several products of artesunate plus amodiaquine (AS + AQ) are being deployed in malaria-endemic countries for treating uncomplicated falciparum malaria but dosing accuracy and consequential effects on efficacy and tolerability have not been examined.

Methods  Patients with parasitologically confirmed, uncomplicated falciparum malaria were treated and followed by research teams or local health centre staff in Casamance, Senegal. AS + AQ was given as: (i) loose combination (AS 50 mg, AQ 200 mg), dosed on body weight, or (ii) co-blistered product (AS 50 mg, AQ 153 mg) dosed by weight or age. Target doses were: (i) AS 4 (2–10) mg/kg/day and (ii) AQ 10 (7.5–15) mg/kg/day. Patients receiving therapeutic doses defined dosing accuracy. Treatment-emergent signs and symptoms (TESS) were recorded.

Results  A total of 3277 patients were treated with loose (n = 1972, weight-dosed) or co-blistered (n = 1305, 962 age-dosed, 343 weight-dosed) AS + AQ by the research team (n = 966) or clinic staff (n = 2311). AS was dosed correctly in >99% with all regimens. Loose AQ by weight was 98% correct. The co-blister AQ overdosed 18% of patients when dosed by age and underdosed 13% by weight. Low weight was an independent risk factor for overdosing. The co-blister had significantly more TESS than the loose product [117/1305 (9%) vs. 41/1972 (2%), relative risk = 4.3 (95% CI: 3.0–6.1, P < 0.0001)]. Age-based dosing accounted for the difference. TESS occurred mostly within one day (72%) and were mild or moderate (75%).

Conclusion  Artesunate is easier to dose than AQ. Currently available age-dosed, co-blistered AS + AQ tends to overdose AQ and is less well tolerated than loose tablets. It is not the optimal presentation of AS + AQ.

Abstract

Objectifs:  Plusieurs produits d’artésunate plus amodiaquine (AS + AQ) sont déployés dans les pays d’endémie pour la malaria afin de traiter la malaria non compliquée àP. falciparum mais la précision du dosage et les effets résultants sur l’efficacité et la tolérance n’ont pas été examinés.

Méthodes:  Les patients avec une parasitologie confirmée de malaria falciparum non compliquée ont été traités et suivis par des équipes de recherche ou le personnel local du centre de santé en Casamance au Sénégal. AS + AQ a été administré soit: (i) ensembles mais en comprimés séparés (AS 50 mg, AQ 200 mg), dosés selon le poids corporel ou (ii) combinés dans le même blister (AS 50 mg, AQ 153 mg) dosés selon le poids ou l’âge. Les doses cibles étaient: (i) AS 4 (2-10) mg/kg/j et (ii) AQ 10 (7,5-15) mg/kg/j. La précision du dosage a été définie selon les patients recevant des doses thérapeutiques. Les signes et symptômes résultant du traitement (SSRT) ont été enregistrés.

Résultats:  3277 patients ont été traités avec les comprimés AS + AQ séparés (dosés selon le poids n = 1972,) ou combinés dans le blister (n = 1305; dosés selon le poids: n = 962; selon l’âge: n = 343), par l’équipe de recherche (n = 966) ou le personnel de la clinique (n = 2311). L’AS a été dosé correctement chez plus 99% avec tous les régimes. La dose d’AQ non combiné administré selon le poids était correcte dans 98% des cas. L’AQ dans la combinaison sous blister était surdosé chez 18% des patients lorsque dosé selon l’âge et sous dosé 13% en poids. Le faible poids était un facteur de risque indépendant pour le surdosage. La combinaison sous blister avait beaucoup plus de SSRT que les produits séparés [117/1305 (9%) contre 41/1972 (2%), risque relatif = 4,3 (IC95%: 3,0-6,1; p < 0,0001)]. Le dosage basé sur l’âge marquait la différence. Les SSRT sont survenus dans un délai d’un jour (72%) et étaient bénins ou modérés (75%).

Conclusion:  AS est plus facile à doser que AQ. AS + AQ combinés sous blister disponible actuellement et dosés selon l’âge a tendance à surdoser l’AQ et est moins bien toléré que les comprimés en vrac. Il ne s’agit donc pas de la meilleure présentation pour AS + AQ.

Abstract

Objetivos:  Varios productos de artesunato más amodiaquina (AS+AQ) están siendo introducidos en países endémicos para malaria como tratamiento de la malaria no complicada por falciparum, pero la precisión en la dosificación y sus efectos sobre la eficacia y la tolerabilidad no han sido aún examinados.

Métodos:  Los pacientes con confirmación parasitológica de malaria no complicada por falciparum fueron tratados y seguidos por un grupo de investigadores o de trabajadores de un centro sanitario local en Casamance, Senegal. Se dió AS+AQ como: (i) combinación suelta (AS 50 mg, AQ 200 mg), dosificados según el peso corporal, o (ii) un producto con formulación conjunta (AS 50 mg, AQ 153 mg) dosificado por peso o edad. Las dosis diana fueron: (i) AS 4 (2-10) mg/kg/d y (ii) AQ 10 (7.5-15) mg/kg/d. Los pacientes que recibieron dosis terapéuticas definieron la precisión de la dosificación. Se recogieron datos de signos y síntomas del tratamiento emergente (SSTE).

Resultados:  3,277 pacientes recibieron tratamiento con AS+AQ en combinación suelta (n = 1,972, dosificado por peso) o en formulación conjunta (n = 1,305, 962 dosificado por edad, 343 dosificado por peso) de manos del equipo de investigadores (n = 966) o trabajadores centro sanitario (n = 2,311). La AS fue dosificada correctamente en >99% con todos los regímenes. La AQ suelta, dosificada por peso era correcta en un 98% de los casos. La AQ formulada conjuntamente con la AS estaba sobredosificada en un 18% de los pacientes cuando la dosificación se hacía por edad, y por debajo de la dosis requerida en un 13% de los pacientes, cuando la dosificación se hacía según el peso. El bajo peso era un factor de riesgo independiente para sobredosis. La formulación conjunta tenía un SSTE significativamente mayor que los productos sueltos [117/1305 (9%) vs. 41/1972 (2%), riesgo relativo = 4.3 (95% CI 3.0-6.1, p < 0.0001)]. La dosificación basada en edad era responsable de la diferencia. SSTE ocurrió en la mayoría de los casos dentro de un día (72%) y era leve o moderado (75%).

Conclusión:  La AS era más fácil de dosificar que la AQ. La AS+AQ actualmente disponible como formulación conjunta, tiende a sobredosificar la AQ y es menos tolerada que los medicamentos independientes. No es una presentación optima de la AS+AQ.

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