Cytochrome 1A1 and 1B1 gene diversity in the Zanzibar islands

Authors

  • I. Cavaco,

    1.  Institute of Biotechnology and Bioengineering, Center of Molecular and Structural Biomedicine, University of Algarve, Faro, Portugal
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  • R. Piedade,

    1.  Institute of Biotechnology and Bioengineering, Center of Molecular and Structural Biomedicine, University of Algarve, Faro, Portugal
    2.  Drug Resistance Unit, Section of Pharmacogenetics, Department of Physiology and Pharmacology, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
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  • M. I. Msellem,

    1.  Zanzibar Malaria Control Program, Ministry of Health, Mwana Kwerkwe, Zanzibar, United Republic of Tanzania
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  • A. Bjorkman,

    1.  Malaria Research Lab, Infectious Disease Unit, Department of Medicine, Karolinska Institutet, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden
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  • J. P. Gil

    1.  Institute of Biotechnology and Bioengineering, Center of Molecular and Structural Biomedicine, University of Algarve, Faro, Portugal
    2.  Department of Biological Sciences, The Harpur College of Arts and Sciences, Binghamton University, Binghamton, NY, USA
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Corresponding Author Isa Cavaco, Institute of Biotechnology and Bioengineering, Centre of Molecular and Structural Biomedicine, University of Algarve, 8005-139 Faro, Portugal. Tel.: +351 289 800 077; Fax: +351 289 818 419; E-mail: isacavaco@ualg.pt

Abstract

Amodiaquine (AQ) is a 4-aminoquinoline widely used in the treatment of malaria as part of the artemisinin combination therapy (ACT). AQ is metabolised towards its main metabolite desethylamodiaquine mainly by cytochrome P450 2C8 (CYP2C8). CYP1A1 and CYP1B1 play a minor role in the metabolism but they seem to be significantly involved in the formation of the short-lived quinine-imine. To complete the genetic variation picture of the main genes involved in AQ metabolism in the Zanzibar population, previously characterised for CYP2C8, we analysed in this study CYP1A1 and CYP1B1 main genetic polymorphisms. The results obtained show a low frequency of the CYP1A1*2B/C allele (2.4%) and a high frequency of CYP1B1*6 (approximately 42%) followed by CYP1B1*2 (approximately 27%) in Zanzibar islands. Genotype data for CYP1A1 and CYP1B1 show a low incidence of fast metabolisers, revealing a relatively safe genetic background in Zanzibar’s population regarding the appearance of adverse effects.

Abstract

L’amodiaquine (AQ) est une 4-aminoquinoléine largement utilisée dans le traitement du paludisme dans le cadre de la thérapie de combinaison à base d’artémisinine (TCA). AQ est métabolisée vers son métabolite majeur, la desethylamodiaquine principalement par le cytochrome P450 2C8 (CYP2C8). Les protéines CYP1A1 et CYP1B1 jouent un rôle mineur dans le métabolisme, mais elles semblent être fortement impliquées dans la formation de quinine-imine transitoire. Afin de compléter le tableau de variation génétique des principaux gènes impliqués dans le métabolisme de l’AQ dans la population de Zanzibar, précédemment caractérisé pour CYP2C8, nous avons analysé dans cette étude les principaux polymorphismes génétiques de CYP1A1 et CYP1B1. Les résultats obtenus montrent une faible fréquence de l’allèle CYP1A1*2B/C (2,4%) et une fréquence élevée de CYP1B1*6 (∼ 42%) suivie par CYP1B1*2 (∼ 27%) dans les îles de Zanzibar. Les données sur le génotype de CYP1A1 et CYP1B1 montrent une faible incidence de métaboliseurs rapides, révélant une base génétique relativement sûre dans la population de Zanzibar pour ce qui concerne l’apparition d’effets indésirables.

Abstract

La amodiaquina (AQ) es una 4-aminoquinolina ampliamente utilizada en el tratamiento de la malaria como parte de la terapia de combinación basada en la artemisinina (ACT). La AQ se metaboliza hacia la desetilamodiaquina - su principal metabolito - principalmente a través del citocromo P450 2C8 (CYP2C8). CYP1A1 y CYP1B1 juegan un papel menor en el metabolismo, pero parecen estar significativamente implicados en la formación de quinina-iminas de corta vida. En este estudio hemos analizado los principales polimorfismos genéticos de CYP1A1 y CYP1B1 para completar el panorama de variación genética de los principales genes involucrados en el metabolismo de la AQ en la población de Zanzíbar, previamente caracterizada para CYP2C8. Los resultados obtenidos muestran una baja frecuencia, en las islas Zanzíbar, del alelo CYP1A1*2B/C (2.4%) y una alta frecuencia de CYP1B1*6 (∼42%) seguido por CYP1B1*2 (∼27%). Los datos de genotipaje de CYP1A1 y CYP1B1 muestran una baja incidencia de metabolitos rápidos, revelando un contexto genético relativamente seguro con respecto a la aparición de efectos adversos en la población de Zanzíbar.

Ancillary