Unravelling the skin barrier: a new paradigm for atopic dermatitis and house dust mites

Authors


R. Marsella, Department of Small Animal Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, University of Florida, Gainesville, FL 32610, USA. E-mail: marsellar@mail.vetmed.ufl.edu

Abstract

Atopic dermatitis (AD) is a chronic relapsing inflammatory skin disease caused by complex interactions between genetics and environmental factors. In human beings, impairment of the skin barrier is demonstrated and thought to be responsible for enhanced penetration of allergens and increased risk for allergic sensitization. Once inflammation is triggered, further impairment of the skin barrier occurs, leading to self-perpetuating cycles of sensitizations. Canine AD appears to share many similarities with the human counterpart, clinically and immunologically. It is hypothesized that a primary defect of skin barrier function also exists in subsets of atopic dogs (e.g. in an experimental model using high IgE-producing beagles), particularly in young dogs, and in sites predisposed to the development of lesions. This impairment is present in clinically normal skin, worsens with development of lesions and can be quantified by measurement of transepidermal water loss. Therefore, the distribution of lesions in AD may be linked to a primary skin barrier defect in those sites and not simply due to contact with allergens, and increased susceptibility to penetration of allergen may exist early in life. Ultrastructurally, transmission electron microscopy reveals that clinically normal skin in atopic dogs has abnormalities in lamellar body secretion and extracellular lamellar bilayer structure when compared with normal dogs. Development of lesions worsens these changes (e.g. widening of intercellular spaces, release of lamellar bodies, and disorganization of lipid lamellae). It is proposed that the paradigm of canine AD as primarily due to immunologic aberration (‘inside/outside’) should be shifted to include a primary defect in barrier function (‘outside/inside’).

Résumé

La dermatite atopique (AD) est une maladie inflammatoire chronique récidivante due à des interactions complexes entre facteurs génétiques et environnementaux. Chez l’homme, il existe un défaut de la barrière cutanée responsable d’une pénétration accrue des allergènes et un risque plus important de sensibilisation allergique. Une fois l’inflammation déclenchée, le défaut de barrière cutanée s’accentue menant ainsi à des cycles d’auto-entretien de la sensibilisation. La dermatite atopique canine semble partager de nombreux points communs avec son équivalent humain, cliniquement et immunologiquement. Il est supposé q’un défaut de la fonction de barrière cutanée existe aussi chez les chiens atopiques (par exemple, dans un modèle expérimental utilisant des Beagles produisant des taux élevés d’IgE), en particulier chez les jeunes chiens et sur les sites prédisposés au développement des lésions. Ce défaut est présent sur la peau cliniquement saine mais s’accentue avec le développement de lésions et peut être quantifiée par la mesure de la perte en eau transépidermique. Ainsi, la répartition des lésions dans la dermatite atopique peut être liée à un défaut de barrière primaire au niveau de ces zones et pas seulement au contact avec les allergènes. Une sensibilité augmentée à la pénétration des allergènes peut exister dès le jeune age. Ultrastructurellement, la microscopique électronique à transmission révèle que la peau cliniquement normale de chiens atopiques possède des anomalies de sécrétion de corps lamellaires et de structure de la bicouche lamellaire extracellulaire en comparaison avec des chiens normaux. Le développement de lésions aggrave ces changements (par exemple, l’élargissement des espaces inter-cellulaires, le relargage des corps lamellaires et la désorganisation des lamelles lipidiques). Il est proposé qu’au paradigme de la dermatite atopique canine impliquant des défauts immunologiques (« extérieure/intérieure ») soit inclut un défaut primaire de la fonction barrière («extérieur/intérieur »).

Resumen

La dermatitis atópica (AD) es una enfermedad crónica recurrente inflamatoria causada por interacciones complejas entre factores genéticos y ambientales. En seres humanos se ha demostrado una alteración de la barrera de la piel que se piensa es responsable de una penetrabilidad mayor de alergenos y un mayor riesgo de sensitización alérgica. Una vez que la inflamación se ha iniciado se produce una mayor alteración de la barrera de la piel que lleva a ciclos continuos de sensitizaciones. La AD canina parece tener muchas similitudes con la enfermedad humana a niveles clínico e inmunológico. Hipotéticamente exisitiría un defecto primario en la funcin de barrera externa de la piel en algunos grupos de perros atópicos (por ejemplo, en un modelo experimental utilizando Beagles con alta producción de IgE), especialmente en perros jóvenes, y en zonas de la piel predispuestas a lesiones. Esta alteración se presenta en piel clínicamente normal, se empeora con el desarrollo de lesiones y se puede cuantificar midiendo la pérdida de agua transepidermal. Por lo tanto, la distribución de lesiones en AD podría estar ligada a un defecto primario de la barrera de la piel en aquellas zonas, y no simplemente debido a un contacto con alergenos; y podría existir una mayor susceptibilidad a la penetración de alergenos en los primeros momentos de la vida. A nivel ultraestructural, estudios con microscopía electrónica de transmisión indican que la piel clínicamente normal de perros atópicos tiene anormalidades en la secreción de cuerpos lamelares y en la estructura de la bicapa lamellar, cuando se comparan con perros normales. El desarrollo de lesiones empeora estos cambios (por ejemplo, se produce un incremento del espacio intercellular, liberación de cuerpos lamelares y desorganización de las lamelas lipídicas). Proponemos que el paradigma de la AD canina que indica que es primariamente una aberración inmunológica (‘interior/exterior’) se debe alterar para incluir un defecto primario en la función de barrera de la piel (‘exterior/interior’).

Zusammenfassung

Die atopische Dermatitis (AD) ist eine chronisch wiederkehrende entzündliche Hauterkrankung, die durch komplexe Interaktionen zwischen genetischen und umweltbedingten Faktoren verursacht wird. Beim Menschen wurde eine Störung der Hautbarriere gezeigt und man geht davon aus, dass diese für ein verstärktes Eindringen der Allergene und für ein erhöhtes Risiko einer allergischen Sensibilisierung verantwortlich ist. Sobald die Entzündung ausgelöst wird, erfolgt eine weitere Störung der Hautbarriere, die zu sich selbst aufrechterhaltenden Zyklen der Sensibilisierungen führt. Die canine AD scheint klinisch und immunologisch viele Ähnlichkeiten mit dem menschlichen Equivalent zu teilen. Es besteht die Hypothese, dass ein Primärdefekt der Funktion der Hautbarriere auch bei Untergruppen von atopischen Hunden existiert (z.B. in einem experimentellen Modell, welches Beagles verwendete, die hohe IgE produzieren), vor allem bei jungen Hunden und an Körperstellen, die prädisponiert dazu sind, Läsionen zu entwickeln. Diese Störung kommt in der klinisch normalen Haut vor, verschlechtert sich beim Entstehen von Hautveränderungen und kann durch die Messung des transepidermalen Wasserverlustes quantifiziert werden. Folglich kann die Verteilung der Läsionen bei AD einem primären Hautbarrierendefekt an diesen Stellen zugeordnet werden und nicht einfach nur dem Kontakt mit Allergenen. Außerdem könnte frühzeitig im Leben eine erhöhte Empfindlichkeit auf das Eindringen eines Allergens bestehen. Ultrastrukturell zeigt die Transmissionselektronenmikroskopie, dass die normale Haut bei atopischen Hunden Abweichungen bei der Sekretion des Lamellärkörpers und der extrazellulären lamellären Zweilagenstruktur im Vergleich zu normalen Hunden aufweist. Die Entstehung von Läsionen verstärkt diese Veränderungen (z.B. Erweiterung der Interzellularräume, Freisetzung von Lamellärkörpern, und eine Unordnung der Lipidlamellen). Es wird vorgeschlagen, dass das Modell der caninen AD als eine primär immunologische Abweichung (‘innen/außen’) dahingehend geändert werden sollte, dass ein Primärdefekt der Barrierefunktion (‘außen/innen’) als Ursache inkludiert wird.

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