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The histamine H4 receptor as a new target for treatment of canine inflammatory skin diseases

Authors


  • Conflict of Interest
    None declared.

  • Source of Funding
    This study was supported by a grant from the Gesellschaft zur Förderung Kynologischer Forschung e.V. and by a grant from the Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG BA2071/2-1).

W. Bäumer, Department of Pharmacology, Toxicology and Pharmacy, University of Veterinary Medicine, Buenteweg 17, 30559 Hannover, Germany.
E-mail: wolfgang.baeumer@tiho-hannover.de

Abstract

Histamine is a well known mediator of allergic skin diseases and, with the discovery of the histamine H4 receptor, the role of histamine is re-evaluated. There are only limited published data elucidating the role of the histamine H4 receptor in dogs. Twelve beagles intradermally injected with histamine (0.25 μmol and 2.5 μmol/site) reacted with a classical wheal and flare reaction. None of the dogs showed signs of pruritus. The dogs reacted with a wheal and flare reaction after intradermal injection of histamine H4 receptor agonist/H3 receptor antagonist clobenpropit (0.1 μmol) and selective histamine H4 receptor agonist VUF 8430 (1.5 μmol). Again, no scratching occurred in any of the dogs. The highly selective histamine H4 receptor antagonist JNJ 7777120 reduced the histamine-induced wheal reaction in nine out of 12 dogs. To determine whether canine mast cells are susceptible to histamine H4 receptor-mediated reactions, effects of clobenpropit and VUF 8430 were tested in canine mastocytoma cells (C2). Incubation with histamine H4 receptor agonists (up to 10 μmol/L) induced a distinct calcium2+ influx. C2 cells also responded with enhanced chemotaxis when stimulated with histamine, VUF 8430 and clobenpropit. Neither VUF 8430, nor clobenpropit (up to 10 μmol/L) led to a modulation of histamine concentration in supernatants of canine mastocytoma cells, whereas mastoparan, used as a positive control, enhanced histamine concentration in supernatants. For treatment of allergic skin diseases in dogs, a combination of H1R and H4R antagonists might be advantageous.

Résumé

L’histamine est un médiateur bien connu des dermatoses allergiques et, depuis la découverte du récepteur H4, son rôle est réévalué. Les publications restent limitées sur le rôle du récepteur H4à l’histamine chez le chien. Douze beagles ont reçu des injections intradermiques d’histamine (0.25 μmol et 2.5 μmol/zone) produisant une réaction classique en plaque ortiée érythémateuse. Aucun des chiens n’a montré de prurit. Les chiens ont réagi avec une plaque ortiée érythémateuse après injection intradermique de clobenpropit (0.1 μmol), un agoniste du récepteur H4/antagoniste du récepteur H3 et de VUF 8430 (1.5 μmol) un agoniste sélectif du récepteur H4. Là encore, aucun signe de prurit n’a été observé. L’antagoniste JNJ 7777120 hautement sélectif du récepteur H4 diminue la plaque ortiée induite par l’histamine pour 9 des douze chiens. Afin de déterminer si les mastocytes canins sont sensibles aux réactions médiées par les récepteurs H4, le clobenpropit et le VUF 8430 ont été testés sur des cellules de mastocytomes canins (C2). L’incubation avec l’agoniste des récepteurs H4 (jusqu’à 10 μmol/L) induisait un influx de Ca2+. Les cellules C2 répondaient également par une augmentation du chimiotactisme à une stimulation par l’histamine, le VUF 8430 et le clobenpropit. Ni le VUF 8430, ni le clobenpropit (jusqu’à 10 μmol/L) ne modifièrent des concentrations d’histamine dans les surnageants des mastocytes canins, tandis que le mastoparan, utilisé comme contrôle positif, augmenta la concentration en histamine dans le surnageant. Une association d’antagonistes aux récepteurs H1R et H4R pourraient être avantageuse dans le traitement des dermatoses allergique du chien.

Resumen

La histamina es un mediador bien conocido de las enfermedades alérgicas de la piel y, con el descubrimiento del receptor de histamina H4, el papel de la histamina es reevaluado. Sólo hay unos pocos trabajos publicados que estudian el papel de los receptores de histamina H4 en perros. Doce perros de raza Beagle que se inyectaron con histamina por via intradérmica (0,25 μmol y 2,5 μmol/lugar) reaccionaron con el clásico habón y enrojecimiento. Ninguno de los perros mostró signos de prurito. Los perros reaccionaron con habón y enrojecimiento tras la inyección intradérmica del agonista del receptor de histamina H4/antagonista del receptor H3 clobenpropit (0,1 μmol) y con al agonista selectivo del receptor VUF 8430 (1,5 μmol). De nuevo, no se observoó picor en ninguno de los perros. El antagonista altamente selectivo del receptor JNJ 7777120 redujo el habón producido por histamina en nueve de los 12 perros. Para determinar si los mastocitos caninos son susceptibles a las reacciones mediadas por los receptores de histamina H4, se probaron los efectos de clobenpropit y VUF 8430 en células de mastocitoma canino (C2). La incubación con agonistas del receptor de histamina H4 (hasta 10 μmol/l) indujo un influjo claro de calcio2+. Las células C2 tambien respondieron con una quimiotaxis acentuada cuando se estimularon con histamina, VUF 8430 y clobenpropit. Ni VUF 8430, ni el clobenpropit (hasta 10 μmol/L) produjeron una modificación de la concentración de histamina en los sobrenadantes de las células de mastocitoma, mientras que el mastoparan, utilizado como control positivo, aumentó la concentracion de histamina en los sobrenadantes. Para el tratamiento de las enfermedades alérgicas en perros puede ser beneficioso utilizar una combinación de antagonistas H1R y H4R.

Zusammenfassung

Histamin ist ein bekannter Mediator allergischer Hauterkrankungen und mit der Entdeckung des Histamin H4 Rezeptors wurde die Rolle von Histamin re-evaluiert. Es gibt nur wenig publiziertes Material, welches die Rolle des Histamin H4 Rezeptors bei Hunden beleuchtet. Zwölf Beagles, denen Histamin (0,25μmol und 2,5 μmol/Injektionsstelle) intradermal injiziert worden war, reagierten mit einer klassischen “Wheal und flare” Reaktion. Keiner der Hunde zeigte Anzeichen von Juckreiz. Die Hunde reagierten nach einer intradermalen Injektion des Histamin H4 Rezeptor Agonisten/H3 Rezeptor Antagonisten Clobenpropit (0,1μmol) und dem selektiven Histamin H4 Rezeptor Agonisten VUF 8430 (1,5 μmol) mit einer “Wheal und flare” Reaktion. Wiederum kratzte keiner der Hunde. Der hochselektive Histamin H4 Rezeptor Antagonist JNJ 7777120 reduzierte die durch Histamin induzierte “Wheal Reaktion” in neun von 12 Hunden. Um festzustellen, ob canine Mastzellen für Histamin H4 Rezeptor-mediierte Reaktionen empfänglich sind, wurden die Auswirkungen von Clobenpropit und VUF 8430 auf Mastozytomzellen (C2) getestet. Die Inkubation mit Histamin H4 Rezeptor Agonisten (bis zu 10 μmol/l) bewirkte ein deutliches Einströmen von Ca2+. Die C2 Zellen reagierten mit zunehmender Chemotaxis, wenn sie durch Histamin, VUF 8430 und Clobenpropit stimuliert wurden. Weder VUF 8430 noch Clobenpropit (bis zu 10 μmol/l) führten zu einer Modulation der Histaminkonzentrationen im Überstand der caninen Mastozytomzellen, während Mastoparan, welches als Positivkontrolle verwendet wurde, die Histaminkonzentration im Überstand erhöhte. Für die Behandlung von allergischen Erkrankungen bei Hunden, könnte eine Kombination von H1R und H4R Antagonisten von Vorteil sein.

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