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Terbinafine pharmacokinetics after single dose oral administration in the dog

Authors


  • Sources of Funding
    This study was funded by the Department of Veterinary Clinical Sciences, Iowa State University, Ames, IA and research start-up funds provided by Iowa State University, Ames, IA, USA.

  • Conflict of Interest
    No conflicts of interest have been declared.

Mary R. Sakai, Iowa State University, Lloyd Veterinary Medical Center, 1600 South 16th Street, Ames, IA 50011, USA. E-mail: msakai@iastate.edu

Abstract

Terbinafine is an allylamine antifungal prescribed for the treatment of mycoses in humans. It is increasingly being used in veterinary patients. The purpose of this study was to evaluate the pharmacokinetic properties of terbinafine in dogs after a single oral dose. Ten healthy adult dogs were included in the study. A single dose of terbinafine (30–35 mg/kg) was administered orally, and blood samples were periodically collected over a 24 h period during which dogs were monitored for adverse effects. Two of 10 dogs developed transient ocular changes. A high-performance liquid chromatography assay was developed and used to determine plasma terbinafine concentrations. Pharmacokinetic analysis was performed using PK Solutions® computer software. Area under the curve (AUC) from time 0 to 24 h was 15.4 μg·h/mL (range 5–27), maximal plasma concentration (Cmax) was 3.5 μg/mL (range 3–4.9 μg/mL) and time to Cmax (Tmax) was 3.6 h (range 2–6 h). The time above minimal inhibitory concentration (T > MIC) as well as AUC/MIC was calculated for important invasive fungal pathogens and dermatophytes. The T > MIC was 17–18 h for Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum and dermatophytes (Microsporum spp. and Trichophyton mentagrophytes), while the MIC for Sporothrix schenckii and Coccidioides immitis was exceeded for 9.5–11 h. The AUC/MIC values ranged from 9 to 13 μg h/mL for these fungi. Our results provide evidence supporting the use of terbinafine as an oral therapeutic agent for treating systemic and subcutaneous mycoses in dogs.

Résumé

La terbinafine est un antifongique de la famille des allylamines prescrit dans le traitement des mycoses de l’homme. Elle est de plus en plus utilisée en médecine vétérinaire. L’objectif de cette étude était d’évaluer les propriétés pharmacocinétiques de la terbinafine chez les chiens après une seule dose orale. Dix chiens adultes ont été inclus dans l’étude. Une dose unique de terbinafine (30–35 mg/kg) a été administrée oralement et des échantillons sanguins ont été prélevés périodiquement sur une période de 24 heures au cours de laquelle les chiens ont été suivis pour d’éventuels effets indésirables. Deux des 10 chiens ont développés des changements oculaires transitoires. Un test HPLC a été développé et utilisé pour déterminer les concentrations de terbinafine plasmatique. Une analyse pharmacocinétique a été réalisée par le logiciel informatique PK Solutions®. L’aire sous la courbe (AUC) entre 0 et 24 h était de 15.4 μg/mL (moyenne 5–27), la concentration plasmatique maximum (Cmax) était de 3.5 μg/mL (moyenne 3–4.9), et le temps de Cmax (Tmax) était de 3.6 h (moyenne 2–6). Le temps au dessus de la concentration minimale inhibitrice (T > CMI) aussi bien que le rapport AUC/MIC était calculé pour les pathogènes invasifs fongiques importants et les dermatophytes. Le T > CMI était de 17–18 h pour Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum et les dermatophytes (Microsporum spp. et Trichophyton mentagrophytes) alors que la CMI pour Sporothrix schenckii et Coccidioides immitisétait dépassée pour 9.5–11 h. Les valeurs de AUC/MIC variaient de 9 à 13 μg h/mL pour ces champignons. Nos résultats fournissent des preuves supportant l’utilisation de la terbinafine comme agent thérapeutique oral dans le traitement des mycoses canines sous-cutanées et systémiques.

Resumen

La terbinafina es un antifúngico del tipo alilamina prescrita para el tratamiento de micosis en seres humanos.  Se está utilizando cada vez más en pacientes veterinarios.  El propósito de este estudio era evaluar las características farmacocinéticas de la terbinafina en perros después de una sola dosis oral.  Diez perros sanos adultos fueron incluidos en el estudio.  Se administró una sola dosis de terbinafina (30-35 mg/kg) por vía oral y se tomaron muestras de sangre periódicamente durante un periodo de 24 horas durante el cual los perros fueron supervisados por posible efectos nocivos.  Dos de los 10 perros desarrollaron cambios oculares transitorios.  Se realizó un análisis mediante HPLC para determinar las concentraciones de terbinafina en plasma.  El análisis farmacocinético se realizó usando el programa PK Solutions®.  El área debajo de la curva (AUC) del tiempo 0 a las 24 h fue de 15,4 μg/mL (rango de 5–27), la concentración máxima del plasma (Cmáxima) fue de 3,5 μg/mL (rango de 3–4,9), y el tiempo para la Cmáxima (Tmáximo) fue de 3,6 h (rango 2–6).  El tiempo para exceder la concentración inhibitoria mínima (T > MIC) así como el AUC/MIC se calculó para agentes patógenos fúngicos de importancia y para dermatofitos.  T > MIC fue de 17–18 h para Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, y dermatofitos (Microsporum spp. y Trichophyton mentagrophytes) mientras que la MIC para Sporothrix schenckii y Coccidioides immitis fue sobrepasada a las 9,5–11 h.  Los valores de AUC/MIC oscilaron entre 9–13 μg h/mL para estos hongos.  Nuestros resultados proporcionan evidencia que apoya el uso de terbinafina como agente terapéutico oral para tratar micosis sistémicas y subcutáneas en perros.

Zusammenfassung

Terbinafine ist ein Allylamin Antimykotikum, welches für die Behandlung von Mykosen beim Menschen verschrieben wird. Es wird zunehmend bei Tierpatienten angewendet. Das Ziel dieser Studie war es, die pharmakokinetischen Eigenschaften von Terbinafine bei Hunden nach einer einzigen oralen Dosis zu evaluieren. Es wurden zehn gesunde Hunde in diese Studie aufgenommen. Eine einzelne Dosis Terbinafine (30–35 mg/kg) wurde per os verabreicht und Blutproben wurden periodisch über eine Dauer von 24 Stunden, während der die Hunde auf Nebenwirkungen überprüft wurden, entnommen. Zwei von 10 Hunden entwickelten vorübergehende Augenveränderungen. Ein HPLC Assay wurde entwickelt und zur Bestimmung von Terbinafine-Konzentrationen im Plasma verwendet. Eine pharmakokinetische Analyse wurde mittels PK Solutions® Computer Software durchgeführt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) vom Zeitpunkt 0 bis 24 h betrug 15,4 μg/ml (Breite 5-27), die maximale Plasmakonzentration (Cmax) betrug 3,5 μg/mL (Breite 3–4,9) und die Zeit bis zu Cmax (Tmax) betrug 3,6 h (Breite 2–6). Die Zeit oberhalb der minimalen inhibitorischen Konzentration (T > MIC) sowie AUC/MIC wurde für wichtige invasive pathogene Pilze und Dermatophyten kalkuliert. T > MIC für Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum und Dermatophyten (Microsporum spp. und Trichophyton mentagrophytes) betrug 17–18 h während die MIC für Sporothrix schenckii und Coccidioides immitis bei mehr als 9,5–11 h lag. AUC/MIC Werte reichten bei diesen Pilzen von 9.13 μg h/ml. Unsere Ergebnisse liefern Evidenz dafür, dass Terbinafine als orales Therapeutikum für die Behandlung von systemischen und subkutanen Mykosen bei Hunden eingesetzt werden kann.

Abstract

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