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The effect of ketoconazole on whole blood and skin ciclosporin concentrations in dogs

Authors


  • Sources of Funding: The Ohio State University, College of Veterinary Medicine, Canine Intramural Grant.

  • Conflict of Interest: Andrew Hillier is a speaker and consultant for Novartis Animal Health. No conflicts of interest have been declared for the other authors.

Laura L. Gray, Department of Veterinary Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, The Ohio State University, 601 Vernon L. Tharp Street, Columbus, OH 43210, USA. E-mail: gray.704@osu.edu

Abstract

Background –  Ciclosporin (CSA) is approved for the treatment of canine atopic dermatitis. Ciclosporin is metabolized by liver cytochrome P450 enzymes, a process inhibited by ketoconazole (KTZ).

Hypothesis/Objectives –  The aims of this study were to determine skin and blood CSA concentrations when CSA was administered alone at 5.0 (Treatment 1) or 2.5 mg/kg (Treatment 2) and when CSA was administered at 2.5 mg/kg concurrently with KTZ at 5 (Treatment 3) or 2.5 mg/kg (Treatment 4). We hypothesized that skin and blood CSA concentrations in Treatment 1 would not differ from those obtained with T3 or T4.

Animals –  In a randomized cross-over study, six healthy research dogs received each of the treatments (Treatment 1, 2, 3 and 4) once daily for 7 days.

Methods –  After the first, fourth and seventh dose for each treatment, a peak and trough skin punch biopsy sample and whole blood sample were collected and analysed with high-performance liquid chromatography–tandem mass spectrometry. Data were analysed using a repeated measures approach with PROC MIXED in SAS. Pairwise comparisons were performed with least squares means and Tukey–Kramer adjustment for multiple comparisons.

Results –  Mean blood CSA concentrations in Treatment 1 were not different from those in Treatment 2 or 4, but were less than in Treatment 3. Mean skin CSA concentrations in Treatment 1 were greater than in Treatment 2, not different from those in Treatment 4, and less than those in Treatment 3.

Conclusions and clinical importance –  Administration of CSA and KTZ concurrently at 2.5 mg/kg each may be as effective as CSA alone at 5.0 mg/kg for treatment of canine atopic dermatitis.

Abstract

Résumé

Contexte –  La cyclosporine (CSA) est validée pour le traitement de la dermatite atopique canine. La cyclosporine est métabolisée par les enzymes cytochrome P450 hépatiques, processus inhibé par le kétoconazole (KTZ).

Hypothèses/Objectifs – 

Les objectifs de cette étude étaient de déterminer les concentrations cutanées et sanguines de CSA en cas d’administration de CSA seule à 5.0 (Traitement 1) ou 2.5 mg/kg (Traitement 2) et lorsque la CSA était administrée à 2.5 mg/kg et associée avec le KTZ à 5 (Traitement 3) ou 2.5 mg/kg (Traitement 4). Nous avons supposé que les concentrations cutanées et sanguines de CSA dans le Traitement 1 ne seraient pas modifiées de celles obtenues avec T3 ou T4.

Animaux – 

Six chiens sains de laboratoire ont reçu chaque traitement (Traitements 1, 2, 3 et 4) une fois par jour pendant 7 jours dans une étude croisée randomisée.

Méthodes – 

Après la première, la quatrième et la septième dose de chaque traitement, le haut et le bas d’échantillons de biopsies cutanées au trocart et les échantillons de sang total ont été recueillis et analysés par spectrométrie de masse en tandem avec une chromatographie liquide à haute performance. Les données ont été analysées à l’aide d’une approche de mesures répétées avec PROC MIXED de SAS. Des comparaisons par paire ont été réalisées par la méthode des moindres carrés et ajustées par le test de Tukey–Kramer pour les comparaisons multiples.

Résultats – 

Les concentrations moyennes de CSA dans le Traitement 1 n’étaient pas différentes de celles des Traitements 2 et 4 mais étaient plus basses que celles du Traitement 3. Les concentrations moyennes de CSA cutanées du Traitement 1 étaient plus élevées que dans le Traitement 2 mais identiques à celles du Traitement 4 et plus basses que celles du Traitement 3.

Conclusions et importance clinique – 

L’administration simultanée de CSA et de KTZ à 2.5 mg/kg chacun peut être aussi efficace que la CSA seule à 5.0 mg/kg pour le traitement de la dermatite atopique canine.

Abstract

Resumen

Introducción –  La ciclosporina A (CSA) está aprobada para el tratamiento de la dermatitis atópica canina. La CSA es metabolizada por las enzimas del citocromo P450 del hígado, un proceso inhibido por ketoconazol (KTZ).

Objetivos / hipótesis – 

el propósito de este estudio fue determinar las concentraciones en la piel y la sangre de CSA cuando se administraba por sí sola a una concentración de 5.0 mg/kg (tratamiento 1) o a 2.5 mg/ kg (tratamiento 2) y cuando la CSA era administrada a 2.5 mg/ kg junto con KTZ a dosis de 5 (tratamiento 3) o 2.5 mg/ kg (tratamiento 4). Nuestra hipótesis era que las concentraciones en la piel y la sangre de CSA en animales con el tratamiento 1 no serían diferentes de las de obtenidas con los tratamientos T3 o T4.

Animales – 

en un estudio seleccionado al azar y cruzado, seis perros sanos de laboratorio recibieron cada uno de los tratamientos (tratamientos 1, 2, 3 y 4) una vez al día durante 7 días.

Métodos – 

tras la primera, cuarta y séptima dosis de cada tratamiento, se obtuvieron biopsias de piel y sangre para calcular el pico de concentración y la concentración mínima antes de la siguiente dosis de CSA. Las muestras fueron analizadas mediante cromatografía líquida de alta resolución y espectrofotometría total en tándem. Los datos fueron analizados usando un método de medidas repetidas con PROC MIXED en SAS. Se realizaron comparaciones pareadas realizadas con el cuadrado de las mínimas medias y ajuste de Tukey–Kramer para las comparaciones múltiples.

Resultados – 

las concentraciones medias en sangre de CSA en animales con el tratamiento 1 no fueron diferentes de las concentraciones en los animales con tratamientos 2 o 4, pero fueron menores que en animales con el tratamiento 3. Las concentraciones medias de CSA en la piel de animales con el tratamiento 1 fueron mayores que en la de los animales con el tratamiento 2, pero no diferentes de animales en el tratamiento 4, y menos que de los animales con el tratamiento 3.

Conclusiones e importancia clínica – 

la administración de CSA y KTZ de forma simultanea a 2.5 mg/kg de cada fármaco puede ser tan efectiva con la administración de CSA por sí sola a dosis de 5.0 mg/kg en el tratamiento de la dermatitis atópica canina.

Abstract

Zusammenfassung

Hintergrund –  Ciclosporin (CSA) ist eine zugelassene Behandlung für die canine atopische Dermatitis. Ciclosporin wird vom Cytochrom P450 Enzym der Leber metabolisiert; dabei handelt es sich um einen Prozess, der durch Ketokonazol (KTZ) beeinträchtigt wird.

Hypothese / Ziele – 

Die Ziele dieser Studie waren eine Bestimmung der CSA Konzentrationen in der Haut und im Blut nach einer alleinigen CSA Verabreichung bei einer Dosierung von 5.0 (Behandlung 1) oder 2.5 mg/kg (Behandlung 2) sowie nach Verabreichung von CSA bei einer Dosierung von 2.5 mg/kg gleichzeitig mit Ketokonazol bei einer Dosis von 5 (Behandlung 3) oder 2.5 mg/kg (Behandlung 4). Wir stellten die Hypothese auf, dass die CSA Konzentrationen in der Haut und im Blut bei Behandlung 1 sich nicht von denen bei T3 oder T4 unterscheiden würden.

Tiere – 

In einer randomisierten Cross-Over Studie erhielten sechs gesunde Versuchshunde einmal täglich 7 Tage lang eine jede der Behandlungen (Behandlung 1, 2, 3 und 4).

Methoden – 

Nach der ersten, vierten und siebten Dosis einer jeden Behandlung wurden eine ‘Peak and Trough’ Hautbiopsie und eine Blutprobe entnommen und mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie –Tandem-Massenspektrometrie analysiert. Die Daten wurden mittels ‘repeated measures approach’ mit PROC MIXED in SAS analysiert. Paarweise Vergleiche wurden mittels ‘least square means’ durchgeführt, mit einer Anpassung nach Tukey–Kramer für multiple Vergleiche.

Ergebnisse – 

Durchschnittliche CSA Konzentrationen im Blut bei Behandlung 1 unterschieden sich von jenen bei Behandlung 2 oder 4 nicht, waren aber niedriger als bei Behandlung 3. Durchschnittliche CSA Konzentrationen bei Behandlung 1 waren höher als bei Behandlung 2, unterschieden sich von jenen bei Behandlung 4 nicht und waren niedriger als jene bei Behandlung 3.

Schlussfolgerung und klinische Bedeutung – 

Eine gleichzeitige Verabreichung von CSA und KTZ bei einer Dosierung von jeweils 2.5 mg/kg könnte für die Behandlung der caninen atopischen Dermatitis gleich wirksam sein, wie eine Verabreichung von CSA alleine bei einer Dosis von 5 mg/kg

Abstract

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