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Accuracy and precision of compounded ciclosporin capsules and solution

Authors


  • Sources of Funding: This study was supported by a grant from the American College of Veterinary Dermatology and by the Department of Clinical Sciences, Auburn University, College of Veterinary Medicine.

  • Conflict of Interest: No conflicts of interest have been declared.

  • Editors note
    The journal has a standard disclaimer which is printed on the inside cover of each issue: “The Publisher, the Society, ESVD & ACVD and Editors cannot be held responsible for errors or any consequences arising from the use of information contained in this journal; the views and opinions expressed do not necessarily reflect those of the Publisher, the Society, ESVD & ACVD and Editors, neither does the publication of advertisements constitute any endorsement by the Publisher, the Society, ESVD & ACVD and Editors of the products advertised.”

    In view of the ethical issues raised about the prescription of the compounded drugs described in this article on this occasion I would extend this disclaimer and state: Readers are reminded of their obligation to adhere to the national regulations pertaining to the use of veterinary drugs.

    In view of the ethical issues raised in the review of this manuscript the authors provided the following note of clarification:

    a The Compliance Policy Guidelines for Compounding in Animals promulgated by the Federal Drug Administration in the USA (CPG Sec. 608.400 Compounding of Drugs for Use in Animals:

    http://www.fda.gov/ICECI/ComplianceManuals/CompliancePolicyGuidanceManual/ucm074656.htm) provide guidance and instructions to FDA staff, industry, and the public for obtaining information to help fulfill the Agency’s plans regarding the compounding of drugs for use in animals. Among the 13 conditions under which the FDA has determined that it will seriously consider enforcement action is the following:

    “4. Compounding finished drugs from human or animal drugs that are not the subject of an approved application, or from bulk drug substances, other than those specifically addressed for regulatory discretion by the FDA, Center for Veterinary Medicine, e.g., antidotes.” This guideline indicates that compounding should be based on approved dosing forms.

    “7. Compounding drugs for third parties who resell to individual patients, or offering compounded drug products at wholesale to other state licensed persons or commercial entities for resale.” This guideline specifically discourages the purchase of a compounded product which is subsequently dispensed by a hospital as a prescription.

    “9. Compounding of drugs for use in animals where an approved new animal drug or approved new human drug used as labeled or in conformity with 21 CFR Part 530 will, in the available dosage form and concentration, appropriately treat the condition diagnosed”. This guideline specifically discourages the compounding of products for which the sole purpose is cost.

Meghan E. Umstead, Department of Clinical Sciences, Auburn University, College of Veterinary Medicine, Auburn, AL 36849, USA. E-mail: meu0002@auburn.edu

Abstract

Background –  The prescribing of compounded products that mimic US Federal Drug Administration approved drugs in the USA is inappropriate. Among the reasons are the lack of premarket regulatory assessment and the potential for an inferior product. This study describes the accuracy and precision of ciclosporin (CsA) strength when compounded as capsules (10 and 300 mg) and solutions (50 and 150 mg/mL).

Methods –  Preparation choices reflected current prescribing practices. Each was acquired by prescription from five pharmacies at three different times, 14–45 days apart. Atopica® (10 and 100 mg; Novartis, Greensboro, NC, USA) and three human generics (50 and 100 mg capsules and 100 mg/mL solution) were positive controls. Physical characteristics were assessed. Accuracy (percentage predicted) was based on CsA strength measured by high-performance liquid chromatography and precision was based on replications (n = 3) from each pharmacy.

Results –  Accuracy of positive controls ranged from 92 to 103%. For compounded solutions, physical characteristics differed markedly between but not within pharmacies. Capsule accuracy was 10 ± 0.98 mg (101%) for 10 mg and 290 ± 9.6 mg (97%) for 300 mg; and solution accuracy was 45 ± 9.9 mg/mL (90%) for 50 mg/mL and 127 ± 18 mg/mL (85%) for 150 mg/mL. The precision for 50 mg/mL oral solution was 0.67–11%, and for 150 mg/mL, 3.7–14%. Accuracy for all preparations varied, with the least accurate deviating by 34% from labelled strength. Precision for all capsules ranged from 0.6 to 8.7%.

Conclusions and clinical importance –  Compounded CsA solutions may deviate by more than 10% from the labelled strength. Bioavailability and clinical efficacy of compounded CsA remain unknown, and such products should be prescribed only in appropriate circumstances.

Résumé

Contexte –  La prescription de produits préparés qui copient les médicaments approuvés par l’US Federal Drug Administration aux USA est inappropriée. L’absence d’évaluation réglementaire de précommercialisation et le risque d’obtenir un produit de qualité inférieure sont deux des raisons retenues. Cette étude décrit l’exactitude et la précision de la force de la cyclosporine (CsA) sous forme de capsules (10 et 300 mg) et de solutions (50 et 150 mg/mL).

Méthodes –  Les choix de préparation reflètent les pratiques de prescription. Chaque forme a été acquise sur ordonnance dans cinq pharmacies à trois moments différents, à 14-45 jours d’intervalle. L’Atopica® (10 and 100 mg; Novartis, Greensboro, NC, USA) et trois génériques humains (capsules de 50 et 100 mg et solution de 100 mg/mL) étaient les contrôles positifs. Les caractéristiques physiques ont étéévaluées. La précision (pourcentage prévu) était fondée sur la résistance mesurée de la CsA par chromatographie liquide à haute performance et la précision était basée sur des répliques (n = 3) de chaque pharmacie.

Résultats –  La précision des contrôles positifs variaient de 92 à 103%. Pour les solutions composées, les caractéristiques physiques différaient nettement entre elles mais pas entre les pharmacies. La précision des capsules était de 10 ± 0.98 mg (101%) pour 10 mg et 290 ± 9.6 mg (97%) pour 300 mg; la précision des solutions était de 45 ± 9.9 mg/mL (90%) pour 50 mg/mL et 127 ± 18 mg/mL (85%) pour 150 mg/mL. La précision pour la solution orale de 50 mg/mL était de 0.67–11%, et pour 150 mg/mL, 3.7–14%. La précision pour toutes les préparations variait, avec la déviation la moins précise, de 34% par rapport au produit de marque. La précision pour toutes les capsules variaient de 0.6 à 8.7%.

Conclusions et importance clinique –  Les solutions de CsA peuvent s’écarter de plus de 10% du produit de marque. La biodisponibilité et l’efficacité clinique de la CsA composée restent indéterminées et de tels produits ne devraient être prescrits seulement dans des circonstances appropriées.

Resumen

Introducción –  la receta de fármacos compuestos genéricos en los EEUU que copian los fármacos aprobados por la Administración federal de fármacos (FDA) de los EEUU es inadecuada. Entre las razones están la ausencia de una evaluación reguladora antes de salir al mercado y el potencial de que sea un producto inferior. Este estudio describe la exactitud y precisión de la potencia de ciclosporina (CsA) manufacturada en cápsulas (10 y 300 mg) y en solución (50 y 150 mg/ml).

Métodos –  la elección de los compuestos reflejó las practicas actuales de recetas. Cada uno fue adquirido mediante receta en cinco farmacias en tres momentos distintos, separados entre 14–45 días. Atopica® (10 y 100 mg; Novartis, Greensboro, NC, EEUU) y tres medicamentos genéricos humanos (cápsulas de 50 y 100 mg y una solución de 100 mg/ml) fueron controles positivos. Se determinaron las características físicas. La exactitud (porcentaje previsto) fue basada en la potencia de CsA medida por cromatografía líquida de alto rendimiento y la precisión se basó en repeticiones (n = 3) de cada farmacia.

Resultados –  la exactitud de los controles positivos varió entre 92 a 103%. Para las soluciones compuestas, las características físicas fueron muy diferentes entre las farmacias pero no en la misma farmacia. La exactitud de la preparación en cápsula fue de 10 ± 0.98 mg (101%) para las de 10 mg y de 290 ± 9.6 (97%) para la de 300 mg; y la exactitud de las solucione fue de 45 ± 9.9 mg/ml (90%) para la de 50 mg/mL y de 127 ± 18 mg/ml (85%) para la de 150 mg/ml. La precisión para la solución oral de 50 mg/mL fue de 0.67–11%, y para la de 150 mg/ml, 3.7–14%. La exactitud para todas las preparaciones fue diversa, con la mas inexacta variando hasta un 34% respecto de la potencia etiquetada. La precisión para todas las cápsulas varió entre un 0.6 a un 8.7%.

Conclusiones e importancia clínica –  las soluciones compuestas de CsA pueden desviarse más un 10% respecto de la potencia etiquetada. La biodisponibilidad y la eficacia clínica de los compuestos de CsA siguen siendo desconocidas, y tales productos se deben recetar solamente en circunstancias apropiadas.

Zusammenfassung

Hintergrund –  Das Verschreiben von selbstgemischten Produkten, die Medikamente imitieren, die durch die US Federal Drug Administration zugelassen sind, ist unangebracht. Gründe dafür sind unter anderen der Mangel an regulierenden Untersuchungen, bevor die Wirkstoffe auf den Markt kommen und die Möglichkeit eines minderwertigen Produkts. Diese Studie beschreibt die Genauigkeit und Präzision der Stärke von Ciclosporin (CsA), wenn Kapseln (10 und 300mg) und Lösungen (50 und 150mg/mL) selbst formuliert werden.

Methoden –  Die Wahl der Präparate erfolgte mittels gängiger Rezeptpraktiken. Jedes Präparat wurde durch eine Verschreibung von fünf verschiedenen Apotheken zu drei verschiedenen Zeitpunkten, 14–45 Tage auseinander, erworben. Atopica® (10 und 100 mg; Novartis, Greensboro, NC, USA) und drei menschliche Generika (50 und 100 mg Kapseln und eine 100 mg/mL Lösung) wurden als Positivkontrollen verwendet. Die physischen Charakteristika wurden untersucht. Die Genauigkeit (vorhersagbarer Prozentanteil) basierte auf der Stärke von CsA, welche durch Hochleistungsliquidchromatographie gemessen wurde; die Präzision basierte auf Replikationen (n = 3) einer jeden Apotheke.

Ergebnisse –  Die Genauigkeit der positiven Kontrollen reichte von 92 bis 103%. Für selbstformulierte Lösungen unterschieden sich die physischen Charakteristika deutlich zwischen den Apotheken aber nicht innerhalb einer Apotheke. Die Genauigkeit bei einer Kapsel betrug 10 ± 0.98 (101%) für die 10mg und 290 ± 9.6 mg (97%) für die 300 mg Kapseln; die Genauigkeit bei der Lösung betrug 45 ± 9.9 mg/mL (90%) für die 50 mg/mL und 127 ± 18 mg/mL (85%) für 150 mg/mL. Die Genauigkeit für die 50 mg/mL orale Lösung betrug 0.67 ± 11% und für die 150 mg/mL, 3.7–14%. Die Genauigkeit variierte für alle Zubereitungen, wobei die am wenigsten genaue bis zu 34% von der angegebenen Stärke abwich. Die Genauigkeit für alle Kapseln bewegte sich zwischen 0.6 und 8.7%.

Schlussfolgerung und klinische Bedeutung –  Selbstformulierte CsA Lösungen können um mehr als 10% von der angegebenen Stärke abweichen. Die Bioverfügbarkeit und die klinische Wirksamkeit von zubereitetem CsA bleiben unbekannt und derartige Produkte sollten daher nur unter gegebenen Umständen verschrieben werden.

Abstract

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