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Kinase dysfunction and kinase inhibitors

Authors


  • Sources of Funding: This study was self funded.

  • Conflict of Interest: No conflicts of interest have been declared.

Cheryl A. London, Department of Veterinary Biosciences, The Ohio State University, 454 VMAB, 1925 Coffey Road, Columbus, OH 43210, USA. E-mail: cheryl.london@cvm.osu.edu

Abstract

With recent advances in molecular biology, abnormalities in cancer cells that contribute to dysregulation of cell survival and proliferation are being characterized with greater precision. Through this process, key abnormalities in cancer cells involving proteins that regulate signal transduction, migration, mitosis and other critical processes have been identified. Such abnormalities often involve a class of proteins called kinases that act to phosphorylate other proteins in the cell, resulting in activation of these proteins in the absence of appropriate stimulation/regulation. Given their role in tumour biology, substantial effort has been directed at blocking the function of these proteins. Several approaches have been used, including monoclonal antibodies and small molecule inhibitors. While antibodies are primarily directed at cell surface proteins, small molecule inhibitors, also known as kinase inhibitors, target proteins throughout the cell.

A variety of kinase inhibitors have been approved for the treatment of human cancers. In some instances, these inhibitors have exhibited significant clinical efficacy, and it is likely that their biological activity will be further enhanced as combination regimens with standard treatment modalities are explored.

The use of kinase inhibitors in dogs and cats is relatively recent, although two inhibitors, toceranib (Palladia; Pfizer Animal Health, Madison, NJ, USA) and masitinib (Kinavet; Catalent Pharma Solutions, Somerset, NJ, USA) have been approved by the Federal Drug Administration (USA) for use in dogs. This article reviews the biology of protein kinase dysfunction in human and animal cancers, and the application of specific kinase inhibitors to veterinary cancer patients.

Résumé

Avec les avancées récentes en biologie moléculaire, les anomalies des cellules cancéreuses contribuant au dérèglement de la survie et de la prolifération cellulaire ont été caractérisées avec plus de précision. Grace à ce processus, les anomalies clés des cellules cancéreuses impliquant les protéines de régulation du signal de transduction, de migration, de mitose et d’autres processus critiques ont été identifiées. De telles anomalies impliquent souvent une classe de protéines appelées kinases qui agissent par phosphorylation d’autres protéines cellulaires induisant leur activation en l’absence d’une stimulation/régulation appropriée. Compte tenu de leur rôle en biologie tumorale, un effort considérable a été consacré au blocage de fonction de ces protéines. Plusieurs approches ont été utilisées, dont les anticorps monoclonaux et de petites molécules inhibitrices. Alors que les anticorps sont dirigés principalement contre les protéines de surface cellulaire, les inhibiteurs de petites molécules, aussi connues sous le nom d’inhibiteur de kinases, ciblent les protéines dans toute la cellule.

Une variété d’inhibiteurs de kinases a été approuvée pour le traitement des cancers humains. Dans certains cas, ces inhibiteurs ont montré une activité clinique significative et il est probable que leur activité biologique se révèlera être plus importante lorsqu’ils seront étudiés en association avec les protocoles de traitement standard.

L’utilisation des inhibiteurs de kinase chez le chien et le chat est relativement récent bien que deux inhibiteurs, la tocéranib (Palladia; Pfizer Animal Health, Madison, NJ, USA) et le masitinib (Kinavet; Catalent Pharma Solutions, Somerset, NJ, USA) aient été approuvés par la Federal Drug Administration (USA) pour utilisation chez le chien. Cet article passe en revue la biologie des dysfonctionnements des protéines kinase dans les cancers de l’homme et de l’animal et l’application d’inhibiteurs de kinase spécifiques à une variété d’animaux atteints de cancers.

Resumen

Gracias a los avances recientes en biología molecular se están caracterizando con mayor precisión las anormalidades en las células cancerigenas que contribuyen a la disregulación de la supervivencia y de la proliferación. A través de estos avances se han identificado anormalidades clave en células cancerigenas afectando proteínas de regulación de la traducción de señal, migración, mitosis y otros procesos celulares críticos. Tales anormalidades implican a menudo una clase de proteínas llamadas kinasas que actúan fosforilando otras proteínas en la célula, causando así la activación de estas proteínas en ausencia de estimulación/ regulación apropiadas. Dado su papel en la biología tumoral, se han dedicado esfuerzos sustanciales a conseguir el bloqueo de la función de estas proteínas. Se han utilizado diversas estrategias, incluyendo el uso de anticuerpos monoclonales y los inhibidores de molécula pequeña. Mientras que los anticuerpos se dirigen sobre todo a las proteínas de la superficie de la célula, los inhibidores de molécula pequeña, también conocidos como inhibidores de las kinasas, actúan frente a proteínas en cualquier localización de la célula.

Se han aprobado una variedad de inhibidores de kinasas para el tratamiento de cánceres en seres humanos. En algunas ocasiones estos inhibidores han exhibido eficacia clínica significativa, y es probable que su actividad biológica sea aun reforzada según se investigan regímenes de combinación con modalidades estándar de tratamiento frente al cáncer.

El uso de los inhibidores de kinasas en perros y gatos es relativamente reciente, aunque dos inhibidores, toceranib (Palladia; Pfizer Salud Animal, Madison, NJ, EE.UU) y masitinib (Kinavet; Catalent Pharma Solutions, Somerset, NJ, EE.UU) han sido aprobadas por la administración federal de fármacos (FDA) (EE.UU) para el uso en perros. Este artículo repasa la biología de la disfunción de las proteínas kinasas en cánceres humanos y animales, y el uso de inhibidores específicos de las kinasas en pacientes veterinarios con cáncer.

Zusammenfassung

Durch die jüngsten Fortschritte in der Molekularbiologie werden Abnormalitäten bei Krebszellen, die zur Dysregulierung des Überlebens der Zelle und ihrer Proliferation beitragen, mit größerer Präzision charakterisiert. Durch diesen Prozess konnten die wichtigsten Abnormalitäten bei Krebszellen, identifiziert werden. Diese beinhalten Proteine, die Signaltransduktion, Migration, Mitosen und andere kritische Prozesse regulieren. Diese Abnormalitäten findet man häufig bei einer Klasse von Proteinen, die Kinasen genannt werden und bei der Phosphorylierung anderer Proteine in den Zellen mitwirken, was in der Abwesenheit von angemessener Stimulation /Regulation in einer Aktivierung dieser Proteine resultiert. In Anbetracht ihrer Rolle in der Tumorbiologie ist ein wesentlicher Versuch unternommen worden, die Funktion dieser Proteine zu blockieren. Mehrere Herangehensweisen wurden angewandt, wie zum Beispiel die Verwendung monoklonaler Antikörper und kleiner Molekülinhibitoren. Während Antikörper in erster Linie auf Oberflächenproteine ausgerichtet sind, zielen die kleinen Molekülinhibitoren, die auch als Kinase Inhibitoren bekannt sind, auf Proteine innerhalb der Zelle ab.

Eine Vielfalt an Kinase Inhibitoren sind für die Behandlung von Krebs beim Menschen zugelassen. In manchen Fällen haben diese Inhibitoren eine signifikante klinische Wirksamkeit gezeigt und es ist wahrscheinlich, dass ihre biologische Aktivität sich durch das Erproben von Kombinationen mit Standardtherapien weiter verbessern wird.

Die Verwendung von Kinase Inhibitoren bei Hunden und Katzen ist relativ neu, obwohl zwei Inhibitoren, Toceranib (Palladia; Pfizer Animal Health, Madison, NJ, USA) und Masitinib (Kinavet; Catalent Pharma Solutions, Somerset, NJ, USA) von der Federal Drug Administration (USA) zur Verwendung beim Hund zugelassen sind. Dieser Artikel stellt eine Review über die Biologie der Dysfunktion von Proteinkinasen bei Krebserkrankungen bei Mensch und Tier und über die Anwendung spezifischer Kinaseinhibitoren bei tierischen Krebspatienten, dar.

Abstract

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