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Background –  Heritability studies suggest that atopic dermatitis (AD) involves multiple genes and interactions with environmental factors. Advances in genomics have given us powerful techniques to study the genetics of AD.

Objective –  To review the application of these techniques to canine AD.

Results –  Candidate genes can be studied using quantitative PCR and genomic techniques, but these are hypothesis-dependent techniques and may miss novel genes. Hypothesis-free techniques avoid this limitation. Microarrays quantify expression of large numbers of genes, although false-positive associations are common. In the future, expression profiling could be used to produce a complete tissue transcriptome. Genome-wide linkage studies can detect AD-associated loci if enough affected dogs and unaffected relatives are recruited. Genome-wide association studies can be used to discover AD-associated single nucleotide polymorphisms without relying on related dogs. Genomic studies in dogs have implicated numerous genes in the pathogenesis of AD, including those involved in innate and adaptive immunity, inflammation, cell cycle, apoptosis, skin barrier formation and transcription regulation. These findings, however, have been inconsistent, and problems include low case numbers, inappropriate controls, inconsistent diagnosis, incomplete genome coverage, low-penetrance mutations and environmental factors.

Conclusions –  Canine AD has a complex genotype that varies between breeds and gene pools. Breeding programmes to eliminate AD are therefore unlikely to succeed, but this complexity could explain variations in clinical phenotype and response to treatment. Genotyping of affected dogs will identify novel target molecules and enable better targeting of treatment and management options. However, we must avoid misuse of genomic data.

Résumé

Contexte –  Les études d’héritabilité suggèrent que la dermatite atopique (AD) implique plusieurs gènes et interactions avec des facteurs environnementaux. Les avances en génomique nous ont fourni des techniques puissantes d’étude de la génétique de l’AD.

Objectifs –  Examiner l’application de ces techniques à l’AD canine.

Résultats –  Les gènes candidats peuvent être étudiés par PCR quantitative et techniques génomiques mais celles-ci sont dépendantes des hypothèses de départ et peuvent manquer de nouveaux gènes. Les techniques indépendantes des hypothèses évitent cette limitation. Les puces quantifient un grand nombre de gènes, bien que des associations de faux-positifs soient fréquentes. A l’avenir, les profils d’expression pourraient être utilisés pour établir un transcriptome tissulaire complet. Les études de liaison du génome global peuvent détecter les loci associés à l’AD si un nombre suffisant de chiens atteints et sains sont recrutés. Les études d’association du génome global peuvent être utilisées pour découvrir les polymorphismes de nucléotides uniques associés à l’AD sans avoir recours à des chiens. Les études génomiques chez le chien ont impliqué de nombreux gènes dans la pathogénie de l’AD, y compris ceux impliqués dans l’immunité innée et adaptative, l’inflammation, le cycle cellulaire, l’apoptose, la formation de la barrière cutanée et la régulation de la transcription. Ces données, en outre, ont été inconstantes et les problèmes comprennent un faible nombre de cas, des contrôles inappropriés, des diagnostics incompatibles, une couverture incomplète du génome, une pénétrance faible des mutations et des facteurs environnementaux.

Conclusions –  La dermatite atopique canine a un génotype complexe qui varie entre les races et les groupes génétiques. Les programmes de reproduction pour éliminer les atopiques ont donc peu de chances de réussir et cette complexité pourrait expliquer les variations du phénotype clinique et des réponses au traitement. Le typage génétique des chiens atteints pourra identifier de nouvelles molécules cibles et permettre de mieux cibler les traitements et les options de gestion. Cependant, les excès de données génomiques doivent être évités.

Resumen

Introducción –  los estudios de herencia sugieren que en la producción de la dermatitis atópica (AD) se implican numerosos genes y la interacción con factores ambientales. Los avances en estudios de expresión genómica proporcionan técnicas de capacidad para estudiar la genética de la AD.

Objetivo –  repasar el uso de estas técnicas en la AD canina.

Resultados –  los genes candidatos se pueden estudiar usando PCR cuantitativo y técnicas genómicas, pero éstas son técnicas dependientes de hipótesis y se pueden perder otros genes novedosos. Las técnicas libres de hipótesis pueden evitar esta limitación. Las micromatrices (microarrays) cuantifican la expresión de una gran cantidad de genes, aunque son comunes las asociaciones con falsos positivos. En el futuro, el perfil de expresión se podía utilizar para producir un transcriptoma completo del tejido. Los estudios genómicos extensos de asociación pueden detectar loci del genoma asociadas con AD si se obtienen bastantes perros afectados y parientes inafectados. Los estudios genómicos extensos de asociación se pueden utilizar para descubrir polimorfismos de un solo nucleótido asociados con AD sin tener que estudiar perros relacionados. Los estudios genómicos en perros han implicado numerosos genes en la patogenia de la AD, incluyendo genes que participan en inmunidad natural y adquirida, inflamación, ciclo celular, apoptosis, la formación de la barrera de la piel y la regulación de la transcripción. Estos resultados, sin embargo, han sido poco constantes, siendo algunos problemas el bajo numero de animales, controles no apropiados, diagnostico poco acertado, cobertura incompleta del genoma, mutaciones de baja penetración y factores ambientales.

Conclusiones –  la AD canina tiene un genotipo complejo que varía entre razas y grupos de genes. Los programas de cría para eliminar la AD tienen pocas posibilidades de éxito, pero esta complejidad podría explicar las variaciones en el fenotipo y la respuesta clínica al tratamiento. El genotipado de perros afectados identificará nuevas moléculas diana de tratamientos y permitirá una mejor dirección de las opciones de tratamiento y manejo de la enfermedad. Sin embargo, debemos evitar en la medida de lo posible el uso equivocado de los datos genómicos.

Zusammenfassung

Hintergrund –  Studien über die Heritabilität weisen darauf hin, dass an der atopischen Dermatitis (AD) multiple Gene und Interaktionen mit Umweltfaktoren beteiligt sind. Die Fortschritte bei den Studien von Genomen haben uns gewaltige Techniken geliefert, um die Genetik der AD zu erforschen.

Ziel –  Eine Review dieser Techniken im Bezug auf ihre Anwendungsmöglichkeit bei caniner AD.

Ergebnisse –  Kandidatengene können mittels quantitativer PCR und genomischer Techniken bestimmt werden, allerdings basieren diese Techniken auf Hypothesen und könnten neue Gene übersehen. Von Hypothesen unabhängige Techniken sind dadurch nicht limitiert. Mikroarrays quantifizieren eine große Anzahl an Genen, wobei falsch-positive Zusammenhänge häufig sind. In der Zukunft könnte Exprimierungsprofiling verwendet werden, um die komplette Transkription eines Gewebes zu produzieren. Verknüpfungsstudien der Genome können Loci, die mit AD in Verbindung gebracht werden, nachweisen, wenn genug betroffene Hunde und nicht betroffene Verwandte dafür rekrutiert werden. Assoziationsstudien der Genome können verwendet werden, um Polymorphismen von einem Nukleotid, welches mit AD im Zusammenhang steht, festzustellen ohne dabei auf verwandte Hunde zurückgreifen zu müssen. Studien des Genoms der Hunde haben zahlreiche Gene bei der Pathogenese der AD impliziert, wozu auch jene der angeborenen und erworbenen Immunität, der Entzündung, des Zellzyklus, der Apoptose, der Bildung der Hautbarriere und der Regulierung der Transkription gehören. Diese Ergebnisse waren jedoch unterschiedlich und die Probleme dabei sind eine niedrige Anzahl an Fällen, unzureichende Kontrolltiere, uneinheitliche Diagnosen, unvollständige Abdeckung der Genome, Low Penetrance Mutationen und Umweltfaktoren.

Schlussfolgerungen –  Der Genotyp der caninen AD ist komplex und variiert zwischen den Rassen und Genpools. Es ist daher unwahrscheinlich, dass spezielle Zuchtprogramme bei der Eliminierung der AD erfolgreich sein könnten, aber diese Komplexität könnte die Variationen beim klinischen Phänotyp und bei der Reaktion auf eine Behandlung erklären. Eine Genotypisierung von betroffenen Hunden wird neue Zielmoleküle identifizieren und die Möglichkeit schaffen, Behandlungs- und Managementoptionen zielgerichteter einzusetzen. Nichtsdestotrotz müssen wir die falsche Verwendung von Daten des Genoms verhindern.

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