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Keywords:

  • Neurologic models;
  • Audiogenic seizures;
  • Electroshock seizures;
  • Convulsants;
  • Excitatory amino acids;
  • Glutamic acid antagonists

Summary: Convulsive dose 50s (CD50s) for various convulsive drugs and minimal and maximal electroshock seizure thresholds were determined in DBA and C57 mice. DBA mice had lower maximal electroshock seizure thresholds (MESTs, 15%) and CD50s for homocysteine thiolactone (HTL, 23%) and bicuculline (69%), and a higher CD50 for pentylenetetrazol (PTZ) at 3 weeks of age, the age of maximal audiogenic seizure (AGS) susceptibility. At 8 weeks, when DBA mice are not susceptible to AGSs, significant differences were a lower minimal electroshock seizure threshold (mEST, 37%) and maximal EST (MEST) (19%), lower CDsos for N-methyl-D-aspartate (NMDA) (39%), kainic acid (KA, 50%), HTL (32%), strychnine (37%), and a higher CD50 for nicotine (55%) in DBA mice. Based on these data it is suggested that pathways involving NMDA and KA receptors are responsible for increased susceptibility to seizure initiation (mEST), and are opposed by glycine pathways, and that opposing GABA and cholinergic systems at higher CNS levels are involved in seizure spread (AGSs and MEST) in these mice. Latency patterns indicate that nicotine, strychnine, PTZ and bicuculline have high blood-brain barrier (BBB) penetrability. Picrotoxin and the excitatory amino acid receptor agonists had longer latencies, suggesting low BBB penetrability. Age-related changes in latency, however, give evidence that difficulty in drug penetration of the BBB is not responsible for differences observed in CD50s between strains.

RÉSUMÉ

La dose convulsivante 50 (DC50) de différents médicaments convulsivants, et le seuil critique minimal et maximal à l'éiec-trochoc ont éteéétudiés ches les souris DBA et C57. Les souris DBA avaient des seuils convulsivants maximaux a l'eiectrochoc (SCME) plus bas (15%) et des DC50 plus basses pour homocysteine thiolactone (HTL, 23%) et la bicuculline (69%), mais une DC50 plus élevée pour le pentylenetetrazol (PTZ) à l'âge de 3 semaines, qui est l'âge de la susceptibilityé maximale aux crises audiogéniques (CAG). A 8 semaines, lorsque les souris DBA ne sont pas susceptibles aux CAG, les différences significatives sont représentées par un abaissement du seuil critique minimal a l'éiectrochoc (SCmE, 37%) et du SCME (19%), des DC50 abais-sées pour le N-methyl-D-aspartate (NMDA, 39%), l'acide kai-nique (AK, 50%), l'HTL (32%), la strychnine (37%), et une DC50 dlevee pour la nicotine (55%) chez les souris DBA. Ces résultats suggerent que les circuits impliquant les récepteurs au NMDA et à l'AK sont responsables d'une susceptibilityé accrue à la provocation des crises (SCmE), et sont contrés par les circuits impliquant la glycine; les systèmes opposes GABAergiques et cholinergiques, à un niveau supérieur du SNC, seraient quant à eux impliqués dans l'extension des crises (susceptibilityé aux CAG et SCME) chez ces souris. Les latences relevées indiquent que la nicotine, la strychnine, le PZT et la bicuculline présentent une pénétration éievée a travers la barrière hémato-encéphalique. La picrotoxine et les agonistes des récepteurs aux acides aminés excitateurs présentaient des latences plus longues, ce qui suggère que leur pénétration est plus difficile. Les modifications de pénétrabilité de la barrière hematoencephalique liees à l'âge montrent cependant que la difficulté pour un produit à passer la barrière hémato-encéphalique n'est pas responsable des différences observées dans les DC50 entre ces souches.

RESUMEN

En ratones DBA y C57 se han determinado las dosis convul-sivas (CD50s) de varias medicaciones convulsiveógenas y los umbrales de ataques de electroshock minimo y maximo. Losra-tones DBA mostraron un umbral reducido para ataques de electroshock máximo (MESTs, 15%) y un CD50s para homo-cistein-tiolactona (HTL, 23%) y bicuculina (69%), y un mayor CD50para pentilentetrazol (PTZ) a las 3 semanas de edad, que constituye la edad de máxima susceptibilidad para ataques audiogénics (AGS). A las 8 semanas, cuando los ratones DBA no son susceptibles a los AGSs, las diferencias significativas fueron: un umbral para ataques de electroshock mínimo más reducido (mEST, 37%) y MEST (19%), un CD50s más bajo para el N-metil-D-aspartato (NMDA) (29%), el ácido caínico (KA, 50%), el HTL (32%), y la estricnina (37%), y un CD50 más elevado para la nicotina (55%). Según esta informatión se sugiere que la vía de los receptores NMDA y KA es responsable del incremento de la susceptibilidad para la initiateón de los ataques (mEST) y está en oposición a las vías de la glicina. Los opuestos sistemas, GABAérgico y colinérgico, que actúan a niveles más elevados en el Sistema Nervioso Central parecen intervenir en la propagateón de los ataques (AGSs y MEST) en estos ratones. Los pa-trones de latencia indican que la nicotina, estricnina, PTZ y bicuculina tienen una penetración más elevada a través de la barrera hémato-encefálica (BBB). La picrotoxina y el aminoácido exci-tador de los receptores agonístas poseen latencias más prolongadas lo que sugiere una penetración más reducida a traves de la BBB. Los cambios en las latencias relacionadas con la edad, sin embargo, ofrecen evidencia para deducir que la dificultad en la penetrateón de la droga a través de la BBB no es responsable de las diferencias observadas en los CD50s entre los diversos tipos de animates.

ZUSAMMENFASSUNG

Die anfallserzeugende CD50-Dosis für verschiedene Konvul-siva sowie minimale und maximale Elektroschock- Anfalls-schwellen wurden bei DBA- und C57 Mäusen bestimmt. DBA-Mäuse hatten eine niedrigere maximale Elektroschockan-fallsschwelle (MEST 15%) und eine niedrigere CD50 fur Homozystein-Thiolacton (HTL, 23%) und Bicucullin (69%) sowie eine hohere CD50 für Pentylentetrazol (PTZ) im Alter von 3 Wochen, dem Alter großerer Empfindlichkeikt für audiogene Anfälle. Mit 8 Wochen, wenn DBA Mäuse nicht mehr für audio-gene Anfälle empfänglich sind, lagen signifikante Unterschiede in einer niedrigeren minimalen Elektroschockanfallsschwelle (mEST 37%) und maximalen Elektroschockschwelle (MEST 19%), einer niedrigeren CD50 für N-Methyl-D-Aspartat (N-MDA 39%), für Kainic Acid (KA 50%), für HTL (32%), Strychnin (37%) sowie eine hohere CD50 für Nikotin (55%) bei DBA Mausen vor. Aufgrund dieser Daten wird vermutet, daß Lei-tungsbahnen, die NMDA- und KA- Rezeptoren einschließen, für eine erhöhte mEST- Empfindlichkeit verantwortlich sind. Ihnen wirken Glycin-Leitungsbahnen entgegen. Gegensätzliche GABA- und cholinerge Systeme sind auf höherem CNS- Niveau bei der Anfallsausbreitung (AGS und MEST) bei diesen Mausen beteiligt. Das Latenzmuster zeigt eine hohe Bluthirnschranke an für Nikotin, Strychnin, PTZ und Bicucullin. Picrotoxin und ex-zitatorische Aminosäuren Rezeptor-Agonisten haben längere Latenzzeiten als Hinweis auf eine niedrige Durchlassigkeit der Bluthirnschranke. Altersabhangige Veränderungen der Latenz zeigen, daß die Schwierigkeit der medicamentösen Durchlassigkeit der Bluthirnschranke nicht für die beobachteten CD50-Unterschiede zwischen den verschiedenen Stämmen verantwortlich ist.