Serum Steroid Hormones and Pituitary Function in Female Epileptic Patients During Carbamazepine Therapy

Authors


Department of Neurology, University of Oulu, SF-90220 Oulu, Finland.

Abstract

Summary: Ten regularly menstruating women with epilepsy were studied in a 12-month prospective follow-up study to evaluate the short-term effects of carbamazepine (CBZ) on serum sex hormone balance and pituitary function. Thirteen female epilepsy patients receiving long-term CBZ monotherapy (mean medication duration 5.3 years) were also studied. Controls were 17 regularly menstruating healthy volunteers. Untreated patients had higher free testosterone (FT) and luteinizing hormone (LH) serum concentrations than control subjects, whereas the other parameters did not differ between these two groups. However, serum sex hormone binding globulin (SHBG) levels increased and dehydroepiandros-terone sulfate (DHEAS) levels decreased during CBZ treatment. Although calculated free androgen index (FAI) decreased during CBZ therapy, the directly measured FT levels remained unaltered. These changes were found after 2 months and continued after 12 months of CBZ treatment. Moreover, patients with long-term CBZ also had high SHBG levels, low serum DHEAS levels, and low FAI values. Basal LH serum levels decreased during the first year of CBZ treatment and luteinizing hormone-releasing hormone (LH-RH)-stimulated LH concentrations were lower after 2 months of CBZ treatment. Although the serum basal follicle-stimulating hormone (FSH) and prolactin (PRL) levels were unaffected during the first year of CBZ therapy, the LH-RH-stimulated FSH concentrations and metoclopramide (MC)-stimulated PRL concentrations were lower after 12 months of CBZ treatment than before CBZ. Both basal and stimulated gonadotropin and PRL serum levels of long-term CBZ patients were unaffected. No changes were found in estradiol (E2), testosterone (T), or Cortisol (C) serum concentrations during short or long-term CBZ treatment. However, the progesterone (P) serum concentrations in the early follicular phase of the menstrual cycle were lower in the long-term CBZ treatment patient group. Six patients starting CBZ treatment were also studied for serum P levels in the midluteal phase of the cycle, and all of them had high midluteal serum P levels, indicating ovulatory cycles. All six patients also had ovulatory cycles during CBZ therapy. The results indicate that CBZ alters the sex hormone balance of female patients with epilepsy. Increased metabolism of steroid hormones caused by liver enzyme-inducing properties of CBZ is obviously at least partly responsible for the changes found in circulating hormone and SHBG levels. However, a direct inhibitory effect of CBZ on hormone synthesis and the function of the hypothalamic-pituitary axis also seems possible.

RÉSUMÉ

Dix patientes épileptiques régulièrement réglées ont étéétudiées de façon prospective sur une période de 12 mois. Les auteurs ont évalué les effete à court terme de la carbamazépine (CBZ) sur l'équilibre hormonal sérique et sur la fraction hypophysaire. Tfeize patientes sous monothérapie par CBZ à long terme (durée moyenne du traitement: 5.3 ans) ont également étéétudiées. Le groupe-contrôle a été constitué de 17 volontaires saines présentant des cycles réguliers. Les patientes non traiées présentaient des taux sanguins de testostérone libre et de LH plus Aleve's que les sujets-contrôles; il n'y a pas eu de différences dans les autres paramètres entre ces groupes. Cependant, les taux de SHBG ont augmenté, et les taux de DHA sulfate ont diminué pendant le traitement par CBZ. Bien que l'index d'an-drogènes ait diminué pendant le traitement par CBZ, les taux sanguins de testostérone libre n'ont pas été modifies. Ces modifications ont été constatées après 2 mois de traitement, elles se maintenaient après 12 mois de CBZ. De plus, les patients sous CBZ chronique présentaient également des taux élevés de SHBG, des taux bas de S-DHA et un index d'androgènes libre bas. Les taux de LH sérique basale ont diminué pendant la première année de traitement par CBZ, les taux après stimulation par LHRH étaient inférieurs après deux mois de traitement par CBZ. Bien que les taux de base de SH et de prolactine ne fussent pas modifyés pendant la première année du traitement par CBZ, les taux de FSH après l'HRH et de prolactine après métoclopramide étaient abaissés aprts 12 mois de traitement par CBZ. Les taux de base après stimulation des gonadotropbines et de la prolactine n'étaient pas modifiés chez les patientes traitées par CBZ à long terme. II n'a pas été constaté de modifications de l'estradiol, de la testostérone ou du Cortisol pendant le traitement a court terme ou a long terme par CBZ. Cependant, les taux sériques de progestérone étaient plus bas pendant la phase folliculaire précoce du cycle menstmel chez les patientes du groupe CBZ à long terme. Chez 6 patientes pour lesquelles un traitement par CBZ a été démarré, les auteurs ont étudié l'évolution de la progesterone au milieu de la phase luteale du cycle, ces taux étaient élevés chez toutes les patientes, ce qui indiquait que les cycles etaient bien ovulatoires. Ces patientes présentaient également des cycles ovulatoires pendant le traitement par CBZ. Ces résultats indiquent que la CBZ modifie l'éequilibre homonal sexuel des patientes épileptiques. Une augmentation du métabolisme des hormones sexuelles liée aux propriétés inductrices enzymatiques de la CBZ est visiblement au moins partiellement responsable de ces modifications. Cependant un effet inhibiteur direct de la CBZ sur la synthese hormonale et sur le fonctionne-ment de l'axe hypothalamo-hypophysaire paratt egalement possible.

RESUMEN

Para evaluar los efectos a corto plazo de la carbamazepina (CBZ) sobre las hormonas sexuales y la función hipofisaria se nan estudiado 10 mujeres epilépticas con menstruaciones regulares durante un periodo de seguimiento de 12 meses. Trece mujeres epilépticas que recibían monoterapia con CBZ durante largo tiempo (promedio de 5.3 años) también se incluyeron en el estudio. Se utilizaron, como controles, 17 mujeres voluntarias con menstruatión normal. Las enfermas sin tratamiento tenfan concentraciones séricas de testosterona libre (FT) y de hormona luteinizante (LH) mis elevadas que los casos control mientras que otros parámetros no mostraron diferencias entre ambos grupos. Sin embargo los niveles séricos de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) se incrementaron y los niveles del sulfato de dehidroepiandosterona (DHEAS) se redujeron durante el tratamiento con CBZ. A pesar de que el índice calculado de andrógeno libre (FAI) decreció durante la terapia con CBZ los niveles directamente medidos de FT permanecieron in-alterados. Estos cambios se encontraron despues de dos meses y continuaron sin variación despueas de 12 meses de tratamiento con CBZ. Ademas los pacientes en tratamiento prolongado con CBZ también tenfan niveles altos de SHBG, niveles séricos bajos de DHEAS y valores bajos de FAI. Los niveles sericos basales de LH bajaron durante el primer año de tratamiento con CBZ y las concentraciones de LH, estimuladas por la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH) fueron mas bajas, despues de dos meses de tratamiento con CBZ. A pesar de que los niveles séricos basales de la hormona estimulante folicular (FSH) y prolactina (PRL) no se modificaron durante el primer ano de terapia con CBZ, las concentraciones FSH estimuladas por la LH-RH y las concentraciones de PRL estimulada por la metoclopramida (MC) fueron mas bajas después de 12 meses de tratamiento con CBZ, que antes de dicho tratamiento. Ambos, los niveles sericos basales y estimulados con atrophia y PRL en pacientes con prolongado tratamiento con CBZ, no sufrieron afectacion alguna. No se nan encontrado cambios en las concentraciones séricas de estradiol (E2), testosterona (T) o Cortisol (C) durante el tratamiento a corto o a largo plazo de CBZ. Sin embargo, las concentraciones séricas de progesterona (P), en la fase precoz folicular del ciclo menstrual, fueron mas bajas que en el grupo de enfermos con tratamiento prolongado de CBZ. Seis enfermos que comenzaron el tratamiento con CBZ también nan sido estudiados con respecto a los niveles séricos de P durante la fase media lutefnica del ciclo menstrual y en todas estas enfermos los niveles sericos de P durante esta fase del ciclo estaban elevados lo que indica la presencia de ciclos ovulatories. Las seis enfermas tambien tuvieron ciclos ovulatories durante la terapia con CBZ. Estos resultados indican que la CBZ altera el balance de las hormonas sexuales en las enfermas con epilepsia. Los incrementos de metabolismo de las hormonas esteroideas causa-dos por las propiedades de la CBZ de inducir enzimas hepaticas son, obviamente, al menos parcialmente responsables de los cambios encontrados en los niveles de las hormonas circulantes y de la SHBG. Sin embargo un efecto inhibitorio directo de la CBZ sobre la sfntesis hormonal y sobre la función del eje hipotalaAmico-hipofisario puede también existir.

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