Weak D caused by a founder deletion in the RHD gene

Authors

  • Yann Fichou,

    1. From the Etablissement Français du Sang (EFS)–Bretagne; the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1078; the Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, Université de Bretagne Occidentale; and the Laboratoire de Génétique Moléculaire et d'Histocompatibilité, Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Hôpital Morvan, Brest, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Qualification Biologique des Dons, Angers, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Laboratoire des Bioréactifs–UPR, Nantes, France; and EFS–Alpes-Méditerranée, Laboratoire d'Hématologie Moléculaire, UMR 7268, Aix-Marseille University, Marseille, France.
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  • Jian-Min Chen,

    Corresponding author
    1. From the Etablissement Français du Sang (EFS)–Bretagne; the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1078; the Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, Université de Bretagne Occidentale; and the Laboratoire de Génétique Moléculaire et d'Histocompatibilité, Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Hôpital Morvan, Brest, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Qualification Biologique des Dons, Angers, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Laboratoire des Bioréactifs–UPR, Nantes, France; and EFS–Alpes-Méditerranée, Laboratoire d'Hématologie Moléculaire, UMR 7268, Aix-Marseille University, Marseille, France.
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  • Cédric Le Maréchal,

    1. From the Etablissement Français du Sang (EFS)–Bretagne; the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1078; the Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, Université de Bretagne Occidentale; and the Laboratoire de Génétique Moléculaire et d'Histocompatibilité, Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Hôpital Morvan, Brest, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Qualification Biologique des Dons, Angers, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Laboratoire des Bioréactifs–UPR, Nantes, France; and EFS–Alpes-Méditerranée, Laboratoire d'Hématologie Moléculaire, UMR 7268, Aix-Marseille University, Marseille, France.
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  • Déborah Jamet,

    1. From the Etablissement Français du Sang (EFS)–Bretagne; the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1078; the Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, Université de Bretagne Occidentale; and the Laboratoire de Génétique Moléculaire et d'Histocompatibilité, Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Hôpital Morvan, Brest, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Qualification Biologique des Dons, Angers, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Laboratoire des Bioréactifs–UPR, Nantes, France; and EFS–Alpes-Méditerranée, Laboratoire d'Hématologie Moléculaire, UMR 7268, Aix-Marseille University, Marseille, France.
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  • Isabelle Dupont,

    1. From the Etablissement Français du Sang (EFS)–Bretagne; the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1078; the Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, Université de Bretagne Occidentale; and the Laboratoire de Génétique Moléculaire et d'Histocompatibilité, Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Hôpital Morvan, Brest, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Qualification Biologique des Dons, Angers, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Laboratoire des Bioréactifs–UPR, Nantes, France; and EFS–Alpes-Méditerranée, Laboratoire d'Hématologie Moléculaire, UMR 7268, Aix-Marseille University, Marseille, France.
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  • Claude Chuteau,

    1. From the Etablissement Français du Sang (EFS)–Bretagne; the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1078; the Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, Université de Bretagne Occidentale; and the Laboratoire de Génétique Moléculaire et d'Histocompatibilité, Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Hôpital Morvan, Brest, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Qualification Biologique des Dons, Angers, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Laboratoire des Bioréactifs–UPR, Nantes, France; and EFS–Alpes-Méditerranée, Laboratoire d'Hématologie Moléculaire, UMR 7268, Aix-Marseille University, Marseille, France.
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  • Cécile Durousseau,

    1. From the Etablissement Français du Sang (EFS)–Bretagne; the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1078; the Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, Université de Bretagne Occidentale; and the Laboratoire de Génétique Moléculaire et d'Histocompatibilité, Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Hôpital Morvan, Brest, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Qualification Biologique des Dons, Angers, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Laboratoire des Bioréactifs–UPR, Nantes, France; and EFS–Alpes-Méditerranée, Laboratoire d'Hématologie Moléculaire, UMR 7268, Aix-Marseille University, Marseille, France.
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  • Marie-Jeanne Loirat,

    1. From the Etablissement Français du Sang (EFS)–Bretagne; the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), U1078; the Faculté de Médecine et des Sciences de la Santé, Université de Bretagne Occidentale; and the Laboratoire de Génétique Moléculaire et d'Histocompatibilité, Centre Hospitalier Universitaire (CHU), Hôpital Morvan, Brest, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Qualification Biologique des Dons, Angers, France; EFS–Pays-de-la-Loire, Laboratoire des Bioréactifs–UPR, Nantes, France; and EFS–Alpes-Méditerranée, Laboratoire d'Hématologie Moléculaire, UMR 7268, Aix-Marseille University, Marseille, France.
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  • Pascal Bailly,

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  • Claude Férec

    Corresponding author
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  • Supported by the Etablissement Français du Sang (EFS)–Bretagne and the Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM), France.

Jian-Min Chen or Claude Férec, EFS–Bretagne, 46 rue Félix Le Dantec, 29218 Brest, France; e-mail: Jian-Min.Chen@univ-brest.fr or Claude.Ferec@univ-brest.fr.

Abstract

BACKGROUND: The RhD blood group system exemplifies a genotype-phenotype correlation by virtue of its highly polymorphic and immunogenic nature. Weak D phenotypes are generally thought to result from missense mutations leading to quantitative change of the D antigen in the red blood cell membrane or intracellularly.

STUDY DESIGN AND METHODS: Different sets of polymerase chain reaction primers were designed to map and clone a deletion involving RHD Exon 10, which was found in approximately 3% of approximately 2000 RHD hemizygous subjects with D phenotype ambiguity. D antigen density was measured by flow cytometry. Transcript analysis was carried out by 3′-rapid amplification of complementary DNA ends. Haplotype analysis was performed by microsatellite genotyping.

RESULTS: A 5405-bp deletion that removed nearly two-thirds of Intron 9 and almost all of Exon 10 of the RHD gene was characterized. It is predicted to result in the replacement of the last eight amino acids of the wild-type RhD protein by another four amino acids. The mean RhD antigen density from two deletion carriers was determined to be only 30. A consensus haplotype could be deduced from the deletion carriers based on the microsatellite genotyping data.

CONCLUSION: The currently reported deletion was derived from a common founder. This deletion appears to represent not only the first large deletion associated with weak D but also the weakest of weak D alleles so far reported. This highly unusual genotype-phenotype relationship may be attributable to the additive effect of three distinct mechanisms that affect mRNA formation, mRNA stability, and RhD/ankyrin-R interaction, respectively.

Ancillary