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Keywords:

  • tuberculosis;
  • children;
  • Venezuela;
  • WHO drug dose recommendations;
  • TB drugs
  • tuberculose;
  • enfants;
  • Venezuela;
  • recommandations de l’OMS pour les doses de médicaments;
  • médicaments antituberculeux
  • tuberculosis;
  • niños;
  • Venezuela;
  • recomendación de dosis de la OMS;
  • medicación anti-TB

Abstract

Objectives  The World Health Organization (WHO) recently issued revised first-line antituberculosis (anti-TB) drug dose recommendations for children, with dose increases proposed for each drug. No pharmacokinetic data are available from South American children. We examined the need for implementation of these revised guidelines in Venezuela.

Methods  Plasma isoniazid, rifampicin, pyrazinamide and ethambutol concentrations were assessed prior to and at 2, 4 and 8 h after intake of TB drugs by 30 TB patients aged 1–15 years. The effects of dose in mg/kg, age, sex, body weight, malnutrition and acetylator phenotype on maximum plasma drug concentrations (Cmax) and exposure (AUC0-24) were determined.

Results  25 patients (83%) had an isoniazid Cmax below 3 mg/l and 23 patients (77%) had a rifampicin Cmax below 8 mg/l. One patient (3%) had a pyrazinamide Cmax below 20 mg/l. The low number of patients on ethambutol (n = 5) precluded firm conclusions. Cmax and AUC0-24 of all four drugs were significantly and positively correlated with age and body weight. Patients aged 1–4 years had significantly lower Cmax and AUC0-24 values for isoniazid and rifampicin and a trend to lower values for pyrazinamide compared to those aged 5–15 years. The geometric mean AUC0-24 for isoniazid was much lower in fast acetylators than in slow acetylators (5.2 vs. 12.0, P < 0.01).

Conclusion  We provide supportive evidence for the implementation of the revised WHO pediatric TB drug dose recommendations in Venezuela. Follow-up studies are needed to describe the corresponding plasma levels that are achieved by the recommended increased doses of TB drugs.

Objectifs:  L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a récemment publié des recommandations posologiques révisées pour les antituberculeux (anti-TB) de première ligne pour les enfants, avec l’augmentation des doses proposées pour chaque médicament. Des données pharmacocinétiques ne sont pas disponibles pour les enfants sud américains. Nous avons examiné la nécessité de l’implémentation au Venezuela de ces recommandations révisées.

Méthodes:  Les concentrations plasmatiques d’isoniazide, de rifampicine, de pyrazinamide et d’éthambutol ont étéévaluées avant et à 2, 4 et 8 h après la prise des médicaments anti-TB par 30 patients TB âgés de 1 à 15 ans. Les effets de la dose en mg/kg, l’âge, le sexe, le poids, la malnutrition et le phénotype acétylateur aux concentrations plasmatiques maximales (Cmax) et l’exposition (AUC0-24) ont été déterminés.

Résultats:  25 patients (83%) avaient une Cmax d’isoniazide <3 mg/L et 23 patients (77%) avaient une Cmax de rifampicine <8 mg/L. Un patient (3%) avait une Cmax de pyrazinamide <20 mg/L. Le faible nombre de patients sous l’éthambutol (n = 5) a empêché des conclusions définitives. La Cmax et l’AUC0-24 de tous les quatre médicaments corrélaient significativement et positivement avec l’âge et le poids corporel. Les patients âgés de 1 à 4 ans avaient des valeurs Cmax et AUC0-24 significativement plus basses pour l’isoniazide et la rifampicine et une tendance à la baisse de ces valeurs pour la pyrazinamide par rapport à ceux âgés de 5 à 15 ans. La moyenne géométrique de l’AUC0-24 pour l’isoniazide était beaucoup plus faible chez les acétyleurs rapides que chez les acétyleurs lents (5.2 vs 12,0; p < 0.01).

Conclusion:  Nous fournissons ici des preuves d’appui pour l’implémentation des recommandations de l’OMS révisés pour les doses pédiatriques d’anti-TB au Venezuela. Des études de suivi sont nécessaires pour décrire les taux plasmatiques correspondants atteints avec les doses augmentées recommandées d’anti-TB.

Objetivos:  La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha presentado recientemente unas recomendaciones sobre las dosis de medicación antituberculosa de primera línea en niños, con un incremento de dosis propuesta para cada medicamento. No hay datos disponibles de farmacocinética en niños Sudamericanos. Hemos examinado la necesidad de implementar estas guías revisadas en Venezuela.

Métodos:  Se evaluaron los niveles en plasma de la isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol, midiendo, en 30 pacientes con edades entre los 1-15 años, las concentraciones antes de y después de 2, 4 y 8 h de haber ingerido los medicamentos anti-TB drugs. Se determinaron los efectos de dosis en mg/kg, la edad, sexo, peso, presencia de desnutrición y fenotipo acetilador en concentraciones máximas del medicamento en plasma (Cmax) y exposición (AUC0-24).

Resultados:  25 pacientes (83%) tenían Cmax para isoniazida por debajo de 3 mg/L y 23 pacientes (77%) tenían un Cmax para rifampicina por debajo de 8 mg/L. Un paciente (3%) tenía un Cmax para pirazinamida por debajo de 20 mg/L. El bajo número de pacientes con etambutol (n=5) restó firmeza a las conclusiones. La Cmax y AUC0-24 de los cuatro medicamentos estaban significativamente y positivamente correlacionadas con la edad y el peso. Los pacientes con edades entre 1-4 años tenían una Cmax y valores de AUC0-24 para isoniazida y rifampicina significativamente menores y una tendencia a disminuir los valores de pirazinamida al compararlos con aquellos con edades entre los 5-15 años. La media geométrica de AUC0-24 para isoniazida era mucho menor en acetiladores rápidos que en acetiladores lentos (5.2 vs. 12.0, P < 0.01).

Conclusión:  Ofrecemos evidencia que apoya la implementación de las recomendaciones revisadas de la OMS para la dosificación pediátrica de medicación para la TB en Venezuela. Se requieren estudios de seguimiento para describir los niveles en plasma alcanzados por las dosis incrementadas recomendadas.