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Background

Immune-mediated adverse drug reactions (drug hypersensitivity) are relatively common in veterinary medicine, but their pathogenesis is not well understood. For an unknown reason, delayed drug hypersensitivity often targets the skin. Antibiotics, especially β-lactams and sulfonamides, are commonly associated with these adverse events. The ‘danger theory’ hypothesizes that ‘danger’ signals, such as drug-induced cell death, might be part of the pathogenesis of drug hypersensitivity reactions.

Hypothesis/Objectives

The goal of this study was to determine whether antibiotics that are commonly associated with cutaneous drug hypersensitivity (allergenic) decrease canine keratinocyte viability in vitro more than antibiotics that rarely cause such reactions (nonallergenic).

Methods

Immortalized canine keratinocytes (CPEK cells) were exposed to a therapeutic range of drug concentrations of four ‘allergenic’ antibiotics (two β-lactams, i.e. amoxicillin and cefalexin, and two sulfonamides, i.e. sulfamethoxazole and sulfadimethoxine) or two ‘nonallergenic’ antibiotics (enrofloxacin and amikacin) over 48 h (2, 4, 8, 24 and 48 h). The reactive nitroso metabolite of sulfamethoxazole was also tested.

Results

Cefalexin (2 mmol/L) significantly decreased cell viability after 48 h (28 ± 7%; = 0.035). The nitroso metabolite of sulfamethoxazole (100 μmol/L) decreased cell viability after 2 h (21 ± 7%; = 0.049), but cell numbers were increased after 8 h (22 ± 6%; = 0.018). In addition, enrofloxacin (500 μmol/L) also significantly decreased cell viability by 37% (±6%; = 0.0035) at 24 h and by 70% (±8%; < 0.001) at 48 h.

Conclusion

It appears that the effect of drugs on the in vitro viability of dog keratinocytes is not a good predictor of the ‘allergenic’ potential of an antibiotic. Further work is required to investigate other drug-induced ‘danger’ signals in dog keratinocytes exposed to ‘allergenic’ antibiotics in vitro.

Résumé

Contexte

Les réactions cutanées médicamenteuses à médiation immune (hypersensibilité médicamenteuse) sont relativement fréquentes en médecine vétérinaire mais leur pathogénie n'est pas bien connue. Pour une raison inconnue, les hypersensibilités médicamenteuses retardées ciblent souvent la peau. Les antibiotiques, en particulier les β-lactames et les sulfamides, sont fréquemment associés à ces effets indésirables. La « théorie du danger » suppose que les signaux « dangers » tels que la mort cellulaire liée aux médicaments, pourraient être une part de la pathogénie des réactions d'hypersensibilité médicamenteuse.

Hypothèses/Objectifs

Le but de cette étude était de déterminer si les antibiotiques qui sont fréquemment associés avec l'hypersensibilité médicamenteuse cutanée (allergique) diminuent la viabilité des kératinocytes canins in vitro davantage que les antibiotiques qui causent rarement de telles réactions (non-allergiques).

Méthodes

Les kératinocytes canins immortels (cellules CPEK) ont été exposés à une série de concentrations de médicaments de quatre antibiotiques « allergéniques » (deux β-lactames, i.e. amoxicilline et céfalexine, et deux sulfamides, i.e. sulfaméthoxazole and sulfadimethoxine) ou deux antibiotiques « non-allergéniques » (enrofloxacine et amikacine) pendant 48 h (2, 4, 8, 24 and 48 h). Le métabolite réactif nitroso du sulfamethoxazole a aussi été testé.

Résultats

La céfalexine (2 mmol/L) a significativement diminué la viabilité cellulaire après 48 h (28 ± 7%; = 0.035). Le métabolite nitroso du sulfaméthoxazole (100 μmol/L) a diminué la viabilité cellulaire après 2 h (21 ± 7%; = 0.049), mais le nombre de cellules avait augmenté après 8 h (22 ± 6%; = 0.018). En outre, l'enrofloxacine (500 μmol/L) a aussi significativement diminué la viabilité cellulaire de 37% (±6%; = 0.0035) à 24 h et de 70% (±8%; < 0.001) à 48 h.

Conclusion

Il semble que l'effet des drogues sur la viabilité in vitro des kératinocytes canins n'est pas un bon pronostic du potentiel allergénique d'un antibiotique. D'autres études sont nécessaires pour étudier les signaux « danger » induits par d'autres molécules chez les kératinocytes canins exposés aux antibiotiques allergéniques in vitro.

Resumen

Introducción

las reacciones adversas a fármacos inmunomediadas (hipersensibilidad a fármacos) son relativamente frecuentes en medicina veterinaria, pero su patogenia no esta bien entendida. Por alguna razón desconocida, la hipersensibilidad retardada a fármacos a menudo afecta la piel. Antibióticos, especialmente aquellos que tiene el grupo ß-lactámico y las sulfonamidas, están con frecuencia asociados con estos eventos. La ‘teoría del peligro’ indica la hipótesis de que señales de ‘peligro’, tales como la muerte celular inducida por fármacos, podría ser parte de la patogénesis de la reacciones de hipersensibilidad a fármacos.

Hipótesis/Objetivos

el propósito de este estudio fue determinar si antibióticos que están con frecuencia asociados a reacciones de hipersensibilidad cutánea (alergénicos) disminuyen la viabilidad de los queratinocitos in vitro mas que otros antibióticos que raramente causan tales reacciones (no alergénicos).

Métodos

queratinocitos caninos inmortalizados (células CEPK) fueron expuestos a un rango de concentraciones terapéuticas de cuatro antibióticos ‘alergénicos’ (dos con grupo ß- lactámico, esto es, amoxicilina y cefalexina; y dos sulfonamidas, sulfametoxazol y sulfadimetoxina) y a dos antibióticos ‘no alergénicos’ (enrofloxacina y amikacina) durante 48 h (2, 4, 8, 24 y 48 h). También se probó el metabolito nitroso de sulfametoxazol.

Resultados

la cefalexina (2 mmol/l) redujo de forma significativa la viabilidad celular tras 48 h (28 ± 7%; = 0,035). El metabolito nitroso de sulfametoxazol (100 μmol/l) redujo la viabilidad tras 2 h (21 ± 7%; = 0,049) pero el número de células se incrementó tras 8 h (22 ± 6%; = 0,018). Además la enrofloxacina (500 μmol/l) también redujo significativamente la viabilidad un 37% (± 6%; = 0,0035) a las 24 h y un 70% (± 8%; < 0,001) a las 48 h.

Conclusión

parece que el efecto de los fármacos en la viabilidad in vitro de los queratinocitos caninos no es un factor de predicción del potencial ‘alergénico’ de un antibiótico. Se necesita más trabajo para investigar otras señales de ‘peligro’ en queratinocitos caninos expuestos a antibióticos ‘alergénicos’ in vitro.

Zusammenfassung

Hintergrund

Immun-mediierte Nebenwirkungen von Medikamenten (Überreaktion auf Medikamente) sind in der Veterinärmedizin relativ häufig, aber ihre Pathogenese ist noch unklar. Aus unbekannter Ursache zielt eine verspätete Medikamenten-Überreaktion oft auf die Haut ab. Antibiotika, vor allem β-Laktame und Sulfonamide werden häufig mit diesen Nebenwirkungen in Zusammenhang gebracht. Die „Gefahrentheorie” hypothetisiert, dass „Gefahren” Signale, wie Medikamenten-induzierter Zelltod, einen Teil der Pathogenese der Medikamentenüberreaktionen darstellen könnten.

Hypothese/Ziele

Das Ziel dieser Studie war es herauszufinden, ob Antibiotika, die häufig mit kutanen (allergischen) Nebenwirkungen in Zusammenhang gebracht werden, die Viabilität von caninen Keratinozyten in vitro mehr als andere Antibiotika, die selten derartige Reaktionen verursachen (nicht allergisierend), beeinträchtigen.

Methoden

Immortalisierte canine Keratinozyten (CPEK Zellen) wurden über 48 h (2, 4, 8, 24 und 48 h) einer therapeutischen Breite von Wirkstoffkonzentrationen der vier „allergisierenden” Antibiotika (zwei β-Laktamen, nämlich Amoxicillin und Cefalexin, und zwei Sulfonamiden; nämlich Sulfamethoxazol und Sulfadimethoxin) ausgesetzt. Der reaktive Metabolit von Sulfamethoxazol namens Nitroso wurde ebenfalls getestet.

Ergebnisse

Cefalexin (2 mmol/L) erniedrigte die Viabilität der Zellen nach 48 h signifikant (28 ± 7%; = 0,035). Der Metabolit von Sulfamethoxazol Nitroso (100 μmol/L) erniedrigte die Zellviabilität nach 2 h (21 ± 7%; = 0,049), aber die Anzahl der Zellen war nach 8 h erhöht (22 ± 6%; = 0,018). Zusätzlich verminderte Enrofloxacin (500 μmol/L) signifikant die Zellviabilität um 37% (±6%; = 0,0035) nach 24 h und um 70% (±8%; < 0,001) nach 48 h.

Schlussfolgerung

Die Wirkung von Medikamenten auf die in vitro Viabilität der Keratinozyten der Hunde stellt keine gute Prognosemöglichkeit für das allergenisierende Potential eines Antibiotikums dar. Weitere Studien sind nötig, um andere Medikamenten-induzierte „Gefahren” Signale bei Keratinozyten von Hunden, die „allergenisierenden” Antibiotika in vitro ausgesetzt sind, zu untersuchen.

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