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Background

Although minocycline is not licensed for use in dogs, this tetracycline has therapeutic potential against meticillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius.

Hypothesis/Objectives

The aim of this study was to establish rational dosage recommendations for minocycline use in dogs. Specific objectives were to generate and analyse minocycline pharmacokinetic (PK) data on plasma and interstitial fluid (ISF) concentrations, plasma protein binding and pharmacodynamic (PD) data on antimicrobial activity against S. pseudintermedius.

Animals

Six healthy dogs from a research colony were used in this study.

Methods

Dogs were administered 5 mg/kg intravenously and 10 mg/kg orally (p.o.) of minocycline hydrochloride in separate crossover experiments. In vivo drug concentrations in plasma and in ISF collected by ultrafiltration were measured by high-performance liquid chromatography. Pharmacokinetic analysis was performed on plasma and ISF concentrations. PK/PD analysis was completed using in vitro data on plasma protein binding and minocycline susceptibility in 168 S. pseudintermedius isolates.

Results

Minocycline distributed to the ISF to a higher degree than predicted by the protein-unbound fraction in plasma. A large volume of distribution after oral administration, with plasma and ISF elimination half-lives of 4.1 and 7.4 h, respectively, demonstrated that the ISF serves as a drug reservoir for sustained tissue concentrations. Monte Carlo simulation, used to assess target attainment at different drug dosages, indicated that p.o. administration of 5 mg/kg twice daily is sufficient to inhibit S. pseudintermedius strains with minimal inhibitory concentrations ≤0.25 μg/mL.

Conclusions and clinical importance

Besides dosage recommendations for therapy of meticillin-resistant Staphylococcus pseudintermedius infections in dogs, the study also provides PK/PD data necessary to consider species-specific clinical breakpoints for minocycline susceptibility testing.

Résumé

Contexte

La minocycline n'est pas autorisée chez le chien et pourtant cette tétracycline a des effets thérapeutiques contre les Staphylococcus pseudintermedius résistants à la méticilline.

Hypothèses/objectifs

Le but de cette étude était de déterminer les recommandations de dosage pour la minocycline chez le chien. Les objectifs spécifiques étaient de générer et d'analyser les données pharmacocinétiques (PK) sur les concentrations plasmatiques et le fluide interstitiel (ISF), la liaison aux protéines plasmatiques et les données pharmacodynamiques (PD) sur l'activité antimicrobienne contre S. pseudintermedius.

Sujets

Six chiens sains d'une colonie de recherche ont été inclus dans l'étude.

Méthodes

Les chiens ont reçu 5 mg/kg intraveineux et 10 mg/kg per os de minocycline hydrochloride dans des groupes séparés croisés. Les concentrations in vivo plasmatique et dans le fluide interstitiel collectées par ultrafiltration ont été mesurées par chromatographie liquide haute performance. L'analyse pharmacocinétique a été réalisée sur les concentrations plasmatiques et d'ISF. L'analyse PK/PD a été complétée par des données in vitro de portage de protéine plasmatique et de sensibilité de la minocycline pour 168 souches de S. pseudintermedius.

Résultats

La minocycline se distribue davantage dans l'ISF que ne le laissait prévoir la fraction protéique libre plasmatique. Un large volume de distribution après l'administration orale avec une demi-vie d'élimination plasmatique et d'ISF respective de 4.1 et 7.4 h, démontre que l'ISF sert de réservoir médicamenteux pour les concentrations tissulaires soutenues. Une simulation Monte Carlo utilisée pour définir l'atteinte de la cible à différents dosages médicamenteux indique que l'administration p.o. de 5 mg/kg deux fois par jour est suffisante pour inhiber les souches de Spseudintermedius avec une concentration minimale inhibitrice ≤0.25 lg/mL.

Conclusions et importance clinique

Par rapport aux recommandations de dosage pour le traitement des infections liées à Staphylococcus pseudintermedius résistant à la méticilline chez le chien, cette étude fournit les données PK/PD nécessaires pour considérer les seuils cliniques spécifiques d'espèces pour les tests de sensibilité de la minocycline.

Resumen

Introducción

aunque la minociclina no está licenciada para su uso en perros, esta tetraciclina tiene potencial terapéutico contra Staphylococcus pseudintermedius resistente a meticilina.

Hipótesis/Objetivos

el propósito de este estudio fue establecer una recomendación racional de dosificación para el uso de minociclina en perros. Los objetivos más específicos fueron generar y analizar los datos de farmacocinética (PK) de minociclina en el plasma, la concentración en el fluido intersticial (ISF), la unión a proteínas del plasma, y los datos de farmacodinámica (PD) de la actividad antimicrobiana frente a S. pseudintermedius.

Animales

seis perros sanos de una colonia de investigación se utilizaron el estudio.

Métodos

se administró por vía intravenosa hidrocloruro de minociclina a dosis de 5 mg/kg, o por vía oral a dosis de 10 mg/kg en experimentos separados cruzados. Las concentraciones de fármaco in vivo en el plasma y ISF tras colección por ultrafiltración se midieron mediante cromatografía líquida de alta resolución. El análisis de la farmacocinética se realizó en las concentraciones de plasma y ISF. El análisis PK/PD se completó utilizando datos in vitro de la unión a proteínas plasmáticas y de la susceptibilidad de 168 aislados de S. pseudintermedius a minociclina.

Resultados

la minociclina se distribuyó en el ISF en mayor grado que el predicho por la fracción no unida a proteínas en el plasma. Un gran volumen de distribución tras la administración oral, con vidas medias de eliminación en el plasma y ISF de 4,1 y 7,4 horas, respectivamente, demostraron que el ISF sirve como un reservorio del fármaco para la concentración sostenida en los tejidos. La estimulación de Montecarlo, utilizada para evaluar la obtención de la concentración en tejidos diana a diferentes dosis del fármaco, indica que la administración oral de 5 mg/kg dos veces al día es suficiente para inhibir S. pseudintermedius con concentraciones inhibitorias mínimas ≤0,25 lg/ml.

Conclusiones e importancia clinica

además de las recomendaciones de dosis para la terapia frente a Staphylococcus pseudintermedius resistente a meticilina, este estudio también aporta datos de PK/PD necesarios para considerar los puntos clínicos de importancia específicos de especie para realizar las pruebas de susceptibilidad a minociclina.

Zusammenfassung

Hintergrund

Obwohl Minocyclin nicht für Hunde zugelassen ist, zeigt dieses Tetrazyklin ein therapeutisches Potential gegenüber Methicillin-resistenten Staphylococcus pseudintermedius.

Hypothese /Ziele

Das Ziel dieser Studie war es, eine sinnvolle Dosierungsempfehlung zur Verwendung von Minozyklin bei Hunden zu erstellen. Spezielle Ziele bestanden darin, pharmakokinetische Daten (PK) für Minozyklin in Plasma und interstitieller Flüssigkeit (ISF), sowie Plasmaproteinbindung und pharmakodynamische Daten (PD) in Bezug auf die antimikrobielle Aktivität gegenüber S. pseudintermedius zu generieren und zu analysieren.

Tiere

Sechs gesunde Hunde aus einer Forschungsstation wurden für diese Studie verwendet.

Methoden

Den Hunden wurde Minozyklin Hydrochlorid bei einer Dosierung von 5 mg/kg intravenös und 10 mg/kg per os (p.o.) in getrennten Cross-over Studien verabreicht. In vivo Wirkstoffkonzentrationen wurden im Plasma und in der ISF mittels Ultrafiltration gesammelt und mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gemessen. Eine pharmakokinetische Analyse wurde an Plasma und an ISF Konzentrationen durchgeführt. Eine PK/PD Analyse wurde mittels in vitro Daten über Plasmaproteinbindung und Minozyklinempfindlichkeit bei 168 S. pseudintermedius Isolaten durchgeführt.

Ergebnisse

Minozyklin verteilte sich im ISF in einem größeren Ausmaß, als durch die Protein-ungebundene Plasmafraktion vorhersagbar war. Eine große Verteilung nach oraler Verabreichung, mit Eliminationshalbwertszeiten im Plasma und ISF von 4,1 bzw 7,4 h, zeigten, dass das ISF als Wirkstoffreservoir dient, um Gewebskonzentrationen aufrecht zu erhalten. Die Monte Carlo Stimulation, die verwendet wird, um die tatsächliche Leistung bei unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen zu erfassen, zeigte, dass eine p.o. Verabreichung bei einer Dosis von 5 mg/kg zweimal täglich ausreicht, um S. pseudintermedius Stämme mit minimal inhibitorischen Konzentrationen von ≤0,25 lg/mL zu inhibieren.

Schlussfolgerungen und klinische Bedeutung

Neben den Dosierungsempfehlungen zur Therapie Methicillin-resistenter Staphylococcus pseudintermedius Infektionen bei Hunden, liefert diese Studie auch PK/PD Daten, die notwendig sind, um speziesspezifische klinische Anhaltspunkte für die Empfänglichkeitstests von Minozyklin zu berücksichtigen.

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