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Erythema multiforme, Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a comparative review

Authors


  • A truncated version of this review was presented at the 23rd Annual Congress of the ESVD-ECVD, Bled, Slovenia, September 2009.
  • Sources of Funding: This study was self-funded.
  • Conflict of Interest: No conflicts of interest have been declared.

Abstract

Background

Human erythema multiforme (EM) and Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) are separate conditions. There is no consensus on classification criteria for the eponymous diseases in animals.

Results

Animal EM is very different from 90% of human EM, which is herpes virus associated (HAEM). Animals lack acrally distributed, typical raised targets. Unlike canine parvovirus ‘EM’, HAEM is not an active infection. Animal EM is often attributed to drugs, but this is rarely proved. Conversely, human and animal SJS/TEN are almost identical, life-threatening disorders of epidermal necrosis and detachment, typically triggered by drugs (occasionally by infectious agents). Both EM and SJS/TEN are mediated by cytotoxic lymphocyte responses against altered keratinocytes (infectious agents or drugs). Apoptosis results from direct cytotoxicity or through soluble mediators, namely Fas ligand, granzymes, perforin and granulysin. Diagnosis in humans is clinicopathological, with emphasis on clinical lesions; histopathology confirms the pathological process as interface (cytotoxic) dermatitis. Human EM is self-limiting; only recurrent and rare persistent cases require antiviral/immunosuppressive therapies. Drug-induced EM responds to drug withdrawal. Idiopathic canine EM (>40%) is usually chronic, refractory to treatment and may represent heterogeneous conditions. Early identification and removal of the causative drug and high-quality supportive care are critical in SJS/TEN. Mortality rate is nevertheless high.

Conclusions and clinical importance

(1) Histopathological lesions do not reliably differentiate EM, SJS and TEN. (2) A multicentre study to develop a consensus set of clinical criteria for EM and SJS/TEN in animals is overdue. (3) No adjunctive therapies, including intravenous immunoglobulin and ciclosporin, have met evidence-based standards.

Résumé

Contexte

L'érythème multiforme humain (EM) et le syndrome de Stevens–Johnson/nécrolyse épidermique toxique (SJS/TEN) sont des atteintes distinctes. Il n'existe pas de consensus sur les critères de classification pour les maladies éponymes de l'animal.

Résultats

L'EM chez l'animal est très différent des 90% des formes humaines associées à l'herpès virus (HAEM). Les animaux ne présentent pas d'atteintes des extrémités par des lésions en cible typiques. A la différence de l'EM lié au parvovirus canin, l'HAEM n'est pas une infection active. L'EM animal est souvent attribué aux médicaments mais est rarement prouvé. A l'inverse, les SJS/TEN animal et humain sont presque identiques, typiquement déclenché par des médicaments (parfois par des agents infectieux), entrainant un détachement et une nécrose épidermique. L'EM et SJS/TEN sont médiés par une réponse lymphocytaire cytotoxique dirigée contre les kératinocytes altérés (agents infectieux ou drogues). L'apoptose résulte de la cytotoxicité directe (EM) ou des médiateurs solubles, appelés Fas ligand, granzymes, perforine et granulysine (SJS/TEN). Le diagnostic chez l'homme est clinicopathologique avec une emphase sur les lésions cliniques; l'histopathologie confirme le processus pathologique de dermatite d'interface (cytotoxique). L'EM de l'homme est autolimitant; seuls les cas persistants ou récidivants nécessitent des traitements antiviraux/immunosuppresseurs. L'EM médicamento-induit répond à l'arrêt du traitement. Les EM idiopathiques canins (>40%) sont habituellement chroniques, réfractaires aux traitements et peuvent représenter des conditions hétérogènes. Une identification précoce, l'arrêt du traitement à l'origine des lésions et un traitement de soutien de haute qualité sont indispensables pour les SJS/TEN. Le taux de mortalité reste élevé quoiqu'il en soit.

Conclusions et importance clinique

Les lésions histopathologiques ne permettent pas une distinction fiable entre EM, SJS et TEN. Une étude multicentrique est nécessaire pour développer un consensus des critères cliniques de l'EM et SJS/TEN chez l'animal. Aucun traitement, y compris l'immunoglobuline intraveineuse, n'ont permis de réunir des faisceaux de preuves suffisants mais la ciclosporine est prometteuse.

Resumen

Introducción

El eritema multiforme humano (EM) y el síndrome de Stevens-Johnson/necrolisis epidermal tóxica (SJS/TEN) son dos condiciones separadas. No existe un consenso en los criterios de clasificación de las enfermedades epónimas en animales.

Resultados

La EM animal es muy diferente de un 90% de las formas humanas de EM, que está asociada a la infección por herpes virus (HAEM). Los animales no presentan distribución en las extremidades distales de las típicas lesiones en diana. Al contrario que la EM producida por parvovirus canino, la HAEM no es una infección activa. La EM en animales a menudo se atribuye a fármacos, pero raramente se prueba. Por el contrario, las formas animal y humana de SJS/TEN son casi idénticas, con enfermedades de alto riesgo para la vida produciendo necrosis epidérmica y separación, típicamente ocasionadas por fármacos (ocasionalmente agentes infecciosos). Tanto EM como SJS/TEN están mediados por respuesta de linfocitos T tóxicos frente a queratinocitos alterados (agentes infecciosos o fármacos). La apoptosis resulta de citotoxicidad directa (EM) o a través de mediadores solubles, por ejemplo el ligando de Fas, grazimas, perforina, y granulisina (SJS/TEN). El diagnóstico en humanos es clínicopatológico, con énfasis en la lesiones clínicas; la histopatología confirma el proceso patológico como una dermatitis de interfase (citotóxica). La EM en humanos es autolimitante, solamente recidivante, y sólo en algunos casos raros persistentes se requieren terapias antivirales/inmunosupresoras. La EM inducida por fármacos responde a la interrupción del tratamiento. La EM canina idiopática (>40%) es habitualmente crónica, resistente al tratamiento, y puede representar un grupo heterogéneo de condiciones. La identificación temprana y la retirada del fármaco causante, así como un cuidado médico de alta calidad son críticos en SJS/TEN. Sin embargo la mortalidad es aún así elevada.

Conclusiones e importancia clínica

Las lesiones histopatológicas no diferencian de forma definitiva EM, SJS y TEN. Se necesita un estudio multicéntrico para desarrollar unos criterios clínicos consensuados que permitan el diagnóstico diferencial de EM y SJS/TEN en animales. No hay terapias adyuvantes, incluida el tratamiento intravenoso con inmunoglobulina, que hayan presentado buenos resultados basados en evidencia, aunque la ciclosporina es prometedora.

Zusammenfassung

Hintergrund

Erythema multiforme (EM) des Menschen und das Stevens-Johnson Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse (SJS/TEN) sind separate Krankheitsbilder. Es gibt keinen Konsens in Bezug auf die Klassifikationskriterien für diese namensgebenden Krankheiten bei Tieren.

Ergebnisse

EM des Tieres ist sehr verschieden von 90% des EM des Menschen, welches mit Herpesvirus im Zusammenhang steht (HAEM). Bei den Tieren fehlt die akrale Verteilung von typisch erhabenen Targets. Im Gegensatz zum „EM” durch canines Parvovirus ist HAEM keine aktive Infektion. EM beim Tier wird oft auf Medikamente zurückgeführt, obwohl das selten bewiesen werden kann. Auf der anderen Seite sind SJS/TEN von Mensch und Tier fast identische, lebensbedrohliche Erkrankungen mit epidermaler Nekrose und Ablösung, welche typischerweise durch Medikamente (gelegentlich durch Infektionen) ausgelöst werden. Sowohl EM wie auch SJS/TEN werden durch zytotoxische Lymphozytenreaktionen gegenüber veränderten Keratinozyten (infektiösen Agentien oder Medikamenten) vermittelt. Die Apoptose resultiert aus direkter Zytotoxizität (EM) oder durch lösliche Mediatoren, nämlich Fas Ligand, Granzyme, Perforin und Granulysin (SJS/TEN). Die Diagnose beim Menschen ist eine klinisch pathologische, mit Betonung auf klinischen Veränderungen; die Histopathologie bestätigt den pathologischen Prozess als Interface (zytotoxische) Dermatitis. EM des Menschen ist selbst-limitierend; nur wiederkehrende und seltene persistierende Fälle benötigen antivirale/immunsuppressive Therapien. Medikamenten-induziertes EM reagiert auf Absetzen der Behandlung. Das idiopathische EM (>40%) des Hundes ist üblicherweise chronisch, behandlungsresistent und könnte heterogene Erkrankungen repräsentieren. Ein frühes Erkennen und ein Absetzen des verursachenden Wirkstoffes und eine hochqualitative Intensivbehandlung sind bei SJS/TEN essentiell. Die Sterberate ist dennoch hoch.

Schlussfolgerungen und klinische Bedeutung

Die histopathologischen Veränderungen unterscheiden nicht verlässlich zwischen EM, SJS und TEN. Eine Multizenterstudie, um einen Konsensus für ein Set an klinischen Kriterien für EM und SJS/TEN bei Tieren zu entwickeln, ist überfällig. Keine unterstützenden Therapien, wie intravenöses Immunglobulin, haben evidenz-basierte Standards erfüllt, aber Ciclosporin ist vielversprechend.

Abstract

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