Angewandte Chemie

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Chefredakteur: Peter Gölitz, Stellvertreter: Neville Compton, Haymo Ross

Online ISSN: 1521-3757

Associated Title(s): Angewandte Chemie International Edition, Chemistry - A European Journal, Chemistry – An Asian Journal, ChemistryOpen, ChemPlusChem, Zeitschrift für Chemie

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Presse-Mitteilung

Angewandte Chemie ,
doi: 10.1002/ange.201305184

Nr. 32/2013
16.8.2013

Tödlicher Faltungsfehler

Molekularer Mechanismus der Oligomerisierung von Prionen-Proteinen atomar aufgelöst

Kontakt: Harald Schwalbe, Johann Wolfgang Goethe-Universität, Frankfurt am Main (Deutschland)
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Molecular Mechanism of Prion Protein Oligomerization at Atomic Resolution

Der Rinderwahnsinn (BSE) und die verwandte Creutzfeld-Jakob-Krankheit sind tödlich endende schwammartige Veränderungen des Hirngewebes. Heute weiß man, dass sie durch so genannte Prionen verursacht werden, falsch gefaltete Proteine. Deutsche Wissenschaftler berichten in der Zeitschrift Angewandte Chemie wie sie mit atomarer Auflösung nachvollziehen, wie die kranken Proteine aggregieren und gesunde Analoga dabei „anstecken“.

Tödlicher Faltungsfehler - Molekularer Mechanismus der Oligomerisierung von Prionen-Proteinen atomar aufgelöst
© Wiley-VCH

Wie kann eine Krankheit, die nicht durch ein Bakterium oder Virus, sondern durch ein Protein verursacht wird, ansteckend sein? Falsch gefaltete Prionen-Proteine sind offenbar in der Lage, richtig gefaltete Analoga zu deformieren und deren räumliche Struktur zu verändern. Sie übertragen ihre eigene falsche Form auf die gesunden Analoga. Normalerweise liegt das Protein als Monomer und zum Großteil zu einer alpha-Helix gewunden vor. In der falschen Faltung enthält es dagegen viele so genannte beta-Faltblatt-Bereiche, Strukturen, die an eine Ziehharmonika erinnern, und neigt dazu, sich in einem selbstorganisierten Prozess zu größeren Aggregaten zusammenzulagern. Diese Amyloide können nicht mehr abgebaut werden und lagern sich im Hirngewebe ab.

Wie dieser Prozess im Einzelnen abläuft, konnte nun endlich geklärt werden. Kai Schlepckow und Harald Schwalbe von der Universität Frankfurt am Main gelang es, mit zeitaufgelösten NMR-spektroskopischen Studien nachzuvollziehen, was mit jeder einzelnen Aminosäure passiert, wenn sich Prionenprotein-Moleküle zusammenlagern – ein ausgesprochen komplexer Vorgang.

Die interessanteste Erkenntnis: Die Aggregation läuft in zwei Schritten. Zunächst werden Oligomere aus fünf bis acht Einheiten gebildet, die dann erst im zweiten Schritt zu Molekülen aus bis zu 40 Einheiten weiter zu faserigen Gebilden aggregieren. Die ersten Oligomerisierungen treffen zunächst Proteine im noch weitgehend ungefalteten Zustand. Bestimmte Regionen des Proteins versteifen sich, während die Oligomerisierung fortschreitet. Dabei sind verschiedene Protein-Bereiche an unterschiedlichen Phasen der Aggregation beteiligt.

Die Forscher hoffen, anhand der neuen Erkenntnisse besser beurteilen zu können, welche Rolle bestimmte Mutationen des Prionenproteins spielen, die den Vorgang auslösen zu verstärken scheinen. Vielleicht lässt sich auf dieser Basis auch ein Ansatzpunkt zur Entwicklung wirksamer Medikamente finden.

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Über den Autor

Dr. Harald Schwalbe ist Chemieprofessor an der Johann-Wolfgang-Goethe-Universität Frankfurt. Sein Forschungsinteresse gilt der Untersuchung dynamischer Zustände und Konformationsübergänge von Proteinen und RNA. Er entwickelt dazu neue NMR-spektroskopische Methoden, um mit höchster Zeitauflösung zum Beispiel die Fehlfaltung von Prionenproteinen zu untersuchen.

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