Angewandte Chemie

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Chefredakteur: Peter Gölitz, Stellvertreter: Neville Compton, Haymo Ross

Online ISSN: 1521-3757

Associated Title(s): Angewandte Chemie International Edition, Chemistry - A European Journal, Chemistry – An Asian Journal, ChemistryOpen, ChemPhotoChem, ChemPlusChem, Zeitschrift für Chemie

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Presse-Mitteilung

Angewandte Chemie ,
doi: 10.1002/ange.201309985

Nr. 02/2014
22.1.2014

Stummgeschaltet

Mehrfach-Resistenzen bei Krebszellen bekämpfen durch Stummschaltung von Genen mit RNA

Kontakt: Xiaoyuan Chen, National Institutes of Health (NIH), Bethesda (USA)
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Biomimetic RNA-Silencing Nanocomplexes: Overcoming Multidrug Resistance in Cancer Cells

Mehrfach-Resistenzen von Tumorzellen gegenüber Cytostatika sind ein schwerwiegendes Problem bei der Krebstherapie. Ein chinesisch-amerikanisches Team stellt in der Zeitschrift Angewandte Chemie nun einen neuen gentherapeutischen Ansatz vor, mit dem gegengesteuert werden könnte: Mit einem ausgeklügelten Nanokomplex wird das für die Resistenz kodierende Gen „stummgeschaltet“.

Stummgeschaltet - Mehrfach-Resistenzen bei Krebszellen bekämpfen durch Stummschaltung von Genen mit RNA
© Wiley-VCH

In jeder Körperzelle ist die komplette Erbinformation enthalten. Aber nicht alle Gene werden in jeder Zelle zu jeder Zeit gebraucht. Es muss daher reguliert werden, wann welches Gen abgelesen, in Messenger-RNA (mRNA) übertragen und das entsprechende Protein gebaut werden soll. Ein solcher Mechanismus ist das RNA-Silencing. Dabei binden kurze spezifische Silencing-RNA (siRNA)-Stücke unter Beteiligung mehrerer Enzymkomplexe an die „stummzuschaltende“ mRNA, die Enzyme spalten sie und verhindern so deren Übersetzung in ein Protein. Gen-Therapien, die auf künstlicher siRNA beruhen, sind in der klinischen Entwicklung.

Diese siRNA-Wirkstoffe sind jedoch auf die zelluläre „Silencing-Maschinerie“ angewiesen und können natürliche Wege der Genregulation stören, Nebenwirkungen sind zu erwarten. Außerdem benötigen sie ein Transportsystem, um durch die Zellmembran zu gelangen und zum Schutz vor einem raschen Abbau. Die Forscher um Min Yang vom Jiangsu Institute of Nuclear Medicine (Wuxi, China) und Xiaoyuan Chen vom National Institutes of Health (Bethesda, USA) haben jetzt einen alternativen Ansatz entwickelt, der diese Nachteile nicht hat. Er basiert auf einem Nanokomplex, der die benötigte Maschinerie und Verpackung bereits enthält.

Die Forscher wählten Goldnanopartikeln als Träger und Transportsystem. Auf deren Oberfläche verankern sie drei Bausteine: 1) RNAse A, ein robustes Enzym, das einzelsträngige RNA unspezifisch spaltet. 2) DNA-Oligonukleotide, deren Sequenz so gewählt ist, dass sie spezifisch an die mRNA binden, die aus dem Verkehr gezogen werden soll. Außerdem schirmen sie die RNAse A gegen einen Abbau ab. 3) Ein Ligand, der den Nanokomplex zu den Zielzellen, in diesem Fall Tumorzellen, lotsen soll. Die Forscher wählten Cys-tag EGF, einen Liganden, der an einen Wachstumshormon-Rezeptor bindet, welcher in vielen Tumoren in deutlich erhöhter Menge in der Zellmembran vorhanden ist.

Ein wichtiger Mehrfach-Resistenz-Mechanismus von Tumorzellen ist das aktive Ausschleusen von Wirkstoffen durch ein spezielles Transport-Protein (Pgp). Die Gabe von Chemotherapeutika löst den Bau einer hohen Zahl dieser Transporter aus, die die Tumorzellen effektiv vor den Wirkstoffen schützen.

Um das für Pgp kodierende Gen stummzuschalten, bauten die Forscher eine DNA in die Nanokomplexe ein, die die entsprechende mRNA erkennt. So konnte bei mehrfachresistenten Tumor-Zelllinien eine Spaltung dieser mRNA, eine Abnahme der Pgp-Konzentration und eine wieder erhöhte Empfindlichkeit gegenüber dem Chemotherapeutikum Doxorubicin festgestellt werden. Außer für die Bekämpfung von Mehrfachresistenzen bietet die neue Methode einen ganz allgemeinen interessanten Ansatz für Gentherapien.

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Über den Autor

Dr. Xiaoyuan (Shawn) Chen ist Senior Investigator und Leiter des Laboratory of Molecular Imaging and Nanomedicine (LOMIN) am National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB), National Institutes of Health. Seine Forschungsinteressen liegen auf der Entwicklung von Werkzeugen der molekularen Bildgebung für die Biowissenschaften, die Früherkennung von Krankheiten, die Überwachung von Therapien und zur Unterstützung der Wirkstoffforschung und -entwicklung. Der Schwerpunkt in seinem Labor liegt dabei auf hochempfindlichen Nanosensoren für die Detektion von Biomarkern und theranostischer Nanomedizin für die Bildgebung sowie den Gen- und Wirkstofftransport.

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